Właściwości farmakokinetyczne leku BUFAR Easyhaler

BUFAR Easyhaler jest złożonym produktem leczniczym zawierającym budezonid (80 mikrogramów) i formoterol (4,5 mikrogramów) w postaci proszku do inhalacji. Właściwości farmakokinetyczne obu składników mają istotne znaczenie dla zrozumienia działania leku w organizmie i jego efektywności terapeutycznej. Poniżej przedstawiono szczegółową analizę parametrów farmakokinetycznych tego preparatu.¹

Biorównoważność preparatu

Udowodniono, że BUFAR Easyhaler i Symbicort Turbuhaler, które zawierają stałą dawkę budezonidu i formoterolu, wykazują biorównoważność zarówno pod względem całkowitej ekspozycji ogólnoustrojowej, jak i ekspozycji na poziomie płuc. Badania wykazały również biorównoważność produktu Symbicort Turbuhaler z odpowiednimi produktami prostymi pod względem ekspozycji ogólnoustrojowej na budezonid i formoterol.²

Interesującym aspektem jest obserwacja niewielkiego wzrostu supresji kortyzolu po podaniu złożonego leku w porównaniu do produktów prostych. Jednakże różnica ta nie ma istotnego wpływu na bezpieczeństwo kliniczne stosowania preparatu.³

Wchłanianie substancji czynnych

Nie stwierdzono dowodów na interakcje farmakokinetyczne między budezonidem a formoterolem. Parametry farmakokinetyczne tych substancji były porównywalne zarówno po podaniu w postaci produktów prostych, jak i produktu złożonego o stałej dawce.⁴

Wchłanianie budezonidu

Budezonid podawany drogą wziewną charakteryzuje się szybkim wchłanianiem, a maksymalne stężenie w osoczu zostaje osiągnięte już po 30 minutach od inhalacji. W przeprowadzonych badaniach stwierdzono, że po inhalacji z inhalatora proszkowego w płucach odkłada się średnio od 32% do 44% dostarczonej dawki. Biodostępność ogólnoustrojowa wynosi około 49% dostarczonej dawki.⁵

Warto odnotować, że w przypadku złożonego produktu o stałej dawce, dla budezonidu obserwuje się nieznacznie wyższą wartość AUC, bardziej gwałtowne tempo wchłaniania oraz wyższe maksymalne stężenie w osoczu w porównaniu z produktem prostym.⁶

Istotne jest również, że u dzieci w wieku 6-16 lat odkładanie budezonidu w płucach odpowiada zakresowi obserwowanemu u dorosłych po podaniu takiej samej dawki, chociaż uzyskiwane stężenia w osoczu nie zostały określone.⁷

Wchłanianie formoterolu

Formoterol charakteryzuje się jeszcze szybszym wchłanianiem po podaniu wziewnym, osiągając maksymalne stężenie w osoczu już po 10 minutach od inhalacji. Badania wykazały, że średnie odkładanie formoterolu w płucach po inhalacji z inhalatora proszkowego mieści się w zakresie od 28% do 49% dostarczonej dawki. Biodostępność ogólnoustrojowa formoterolu wynosi około 61% dostarczonej dawki.⁸

W przypadku formoterolu, maksymalne stężenie w osoczu jest porównywalne zarówno po podaniu produktu złożonego o stałej dawce, jak i po podaniu produktu prostego.⁹

Dystrybucja i metabolizm

Wiązanie z białkami i objętość dystrybucji

Substancje czynne preparatu BUFAR Easyhaler wykazują zróżnicowane powinowactwo do białek osocza. Budezonid wiąże się z białkami osocza w około 90%, podczas gdy formoterol w około 50%. Objętość dystrybucji formoterolu wynosi około 4 l/kg, natomiast dla budezonidu wartość ta jest nieco niższa i wynosi około 3 l/kg.¹⁰

Metabolizm budezonidu

Budezonid podlega intensywnemu metabolizmowi pierwszego przejścia przez wątrobę, gdzie około 90% substancji ulega biotransformacji do metabolitów o znacznie obniżonej aktywności charakterystycznej dla glikokortykosteroidów. Główne metabolity budezonidu to 6-beta-hydroksy-budezonid i 16-alfa-hydroksy-prednizolon, których aktywność glikokortykosteroidowa stanowi mniej niż 1% aktywności związku macierzystego.¹¹

Metabolizm formoterolu

Formoterol ulega inaktywacji w wyniku reakcji koniugacji, podczas których powstają metabolity O-demetylowane i deformylowane. Produkty te są następnie przekształcane w nieaktywne koniugaty.¹²

Istotne jest, że nie zaobserwowano oznak interakcji metabolicznych ani reakcji wypierania pomiędzy formoterolem a budezonidem.¹³

Eliminacja substancji czynnych

Eliminacja formoterolu

Formoterol jest w większości metabolizowany w wątrobie, a następnie usuwany przez nerki. Po inhalacji od 8% do 13% dostarczonej dawki formoterolu jest wydalane z moczem w postaci niezmetabolizowanej. Formoterol charakteryzuje się wysokim klirensem ogólnoustrojowym wynoszącym około 1,4 l/min, a jego końcowy okres półtrwania w fazie eliminacji wynosi 17 godzin.¹⁴

Eliminacja budezonidu

Budezonid jest eliminowany głównie w wyniku metabolizmu katalitycznego, w którym kluczową rolę odgrywa enzym CYP3A4. Metabolity budezonidu są wydalane z moczem bezpośrednio lub w postaci skoniugowanej. W moczu wykrywa się jedynie nieistotne ilości niezmienionego budezonidu. Podobnie jak formoterol, budezonid cechuje się wysokim klirensem ogólnoustrojowym, wynoszącym około 1,2 l/min. Końcowy okres półtrwania w fazie eliminacji po podaniu dożylnym wynosi 4 godziny.¹⁵

Farmakokinetyka w grupach specjalnych

Farmakokinetyka budezonidu i formoterolu u dzieci oraz u pacjentów z niewydolnością nerek nie została dokładnie zbadana. Natomiast istotną informacją jest fakt, że u pacjentów z chorobami wątroby może występować zwiększona ekspozycja zarówno na budezonid, jak i na formoterol.¹⁶

Liniowość parametrów farmakokinetycznych

Ekspozycja ogólnoustrojowa zarówno budezonidu, jak i formoterolu wykazuje korelację liniową z podaną dawką. Oznacza to, że zwiększenie dawki prowadzi do proporcjonalnego wzrostu stężenia leku w organizmie.¹⁷