Właściwości farmakokinetyczne tapentadolu

Tapentadol, substancja czynna produktu leczniczego BINATTA w postaci tabletek o przedłużonym uwalnianiu, charakteryzuje się specyficznym profilem farmakokinetycznym, który warunkuje jego właściwości terapeutyczne w leczeniu bólu. Poniżej przedstawiono szczegółową analizę procesów farmakokinetycznych tapentadolu, obejmującą wchłanianie, dystrybucję, metabolizm oraz eliminację leku.¹

Wchłanianie i biodostępność

Biodostępność bezwzględna tapentadolu po podaniu pojedynczej dawki na czczo wynosi średnio około 32%. Stosunkowo niska biodostępność jest spowodowana znacznym metabolizmem pierwszego przejścia, któremu podlega lek. Maksymalne stężenie tapentadolu w surowicy (Cmax) jest osiągane zwykle po 3-6 godzinach od momentu przyjęcia tabletki o przedłużonym uwalnianiu.²

W zakresie dawek terapeutycznych tapentadolu w postaci tabletek o przedłużonym uwalnianiu obserwuje się proporcjonalną do dawki zależność wartości AUC (pola pod krzywą stężenia leku w surowicy w funkcji czasu). Podczas wielokrotnego podawania tapentadolu w postaci tabletek o przedłużonym uwalnianiu dwa razy na dobę w dawkach 86 mg i 172 mg wykazano współczynnik akumulacji na poziomie 1,5 dla macierzystej substancji czynnej. Współczynnik ten wynika zarówno z przerw między dawkami, jak i obserwowanego okresu półtrwania tapentadolu. Stan stacjonarny (stały poziom stężenia tapentadolu w surowicy) osiągany jest już drugiego dnia terapii.³

Wpływ pokarmu na farmakokinetykę

Podczas przyjmowania tabletek o przedłużonym uwalnianiu po bogatotłuszczowym, wysokokalorycznym posiłku obserwowano zwiększenie wartości AUC o 8% oraz Cmax o 18% w porównaniu do podania na czczo. Różnice te uznano za nieistotne klinicznie, ponieważ mieszczą się w granicach normalnej zmienności międzyosobniczej parametrów farmakokinetycznych tapentadolu. Z tego względu produkt leczniczy BINATTA może być stosowany zarówno z pokarmem, jak i niezależnie od posiłków.⁴

Dystrybucja w organizmie

Tapentadol ulega znacznej dystrybucji w całym organizmie. Po podaniu dożylnym objętość dystrybucji (Vz) tapentadolu wynosi 540 ± 98 litrów, co świadczy o dobrej penetracji leku do tkanek. Wiązanie tapentadolu z białkami surowicy jest stosunkowo małe i wynosi około 20%. Ten niski stopień wiązania z białkami minimalizuje ryzyko wystąpienia interakcji farmakokinetycznych związanych z wypieraniem leku z miejsc wiązania z białkami przez inne substancje.⁵

Metabolizm

Metabolizm tapentadolu u ludzi jest znaczny, przy czym około 97% leku macierzystego podlega przemianom metabolicznym. Głównym szlakiem metabolicznym tapentadolu jest sprzęganie z kwasem glukuronowym prowadzące do powstawania glukuronidów.⁶

Po podaniu doustnym tapentadolu obserwuje się następujący rozkład wydalania metabolitów:⁷

• Około 70% dawki jest wydalane z moczem w postaci sprzężonej:
  • 55% jako glukuronid tapentadolu
  • 15% jako siarczan tapentadolu
• Około 3% przyjętej dawki tapentadolu jest wydalane w postaci niezmienionej z moczem

Za proces glukuronidacji tapentadolu odpowiedzialna jest głównie UDP-glukuronylotransferaza (UGT), przy czym dominujący udział mają jej izoformy: UGT1A6, UGT1A9 i UGT2B7.⁸

Poza glukuronidacją, tapentadol jest również metabolizowany w mniejszym stopniu na drodze przemian oksydacyjnych, prowadzących do powstania:⁹

• N-desmetylotapentadolu (13%) – przy udziale enzymów CYP2C9 i CYP2C19
• hydroksytapentadolu (2%) – przy udziale enzymu CYP2D6

Pochodne te następnie również podlegają reakcjom sprzęgania. Metabolizm poprzez układ cytochromu P450 ma mniejsze znaczenie w przypadku tapentadolu niż proces glukuronidacji. Istotny jest fakt, że żaden z powstałych metabolitów nie wykazuje działania przeciwbólowego i nie przyczynia się do aktywności farmakologicznej leku.¹⁰

Eliminacja

Tapentadol i jego metabolity są wydalane niemal wyłącznie (99%) przez nerki. Klirens całkowity tapentadolu po podaniu dożylnym wynosi 1530 ± 177 ml/min. Końcowy okres półtrwania (t1/2) leku wynosi przeciętnie 5-6 godzin po zastosowaniu doustnym.¹¹

Farmakokinetyka w szczególnych populacjach pacjentów

Pacjenci w podeszłym wieku

W badaniu klinicznym porównującym parametry farmakokinetyczne tapentadolu u osób w podeszłym wieku (65-78 lat) i młodych dorosłych (19-43 lat) wykazano, że średnia ekspozycja na lek wyrażona wartością AUC była podobna w obu grupach. Jedyną różnicę stanowiła wartość Cmax, która była o 16% mniejsza u osób w podeszłym wieku w porównaniu z grupą młodych dorosłych.¹²

Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek

Badania kliniczne wykazały, że parametry farmakokinetyczne tapentadolu (AUC i Cmax) były podobne u pacjentów z różnym stopniem zaburzenia czynności nerek (od prawidłowej do ciężkiego zaburzenia) w odniesieniu do substancji macierzystej. Istotne różnice zaobserwowano natomiast w przypadku O-glukuronidu tapentadolu, którego ekspozycja (wyrażona wartością AUC) wzrastała wraz ze stopniem niewydolności nerek:¹³

Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby

Podanie tapentadolu pacjentom z zaburzeniami czynności wątroby prowadzi do zwiększenia ekspozycji na lek i wyższych stężeń tapentadolu w surowicy w porównaniu z osobami o prawidłowej czynności wątroby. Zaobserwowano następujące różnice w parametrach farmakokinetycznych:¹⁴

Dodatkowo u pacjentów z bardziej nasilonym zaburzeniem czynności wątroby obserwowano mniejszy udział powstałego O-glukuronidu tapentadolu, co wynika z ograniczonej zdolności wątroby do przeprowadzania procesu glukuronidacji.¹⁵

Interakcje farmakokinetyczne

Ze względu na specyficzny profil metaboliczny tapentadolu, ryzyko istotnych klinicznie interakcji farmakokinetycznych jest stosunkowo niewielkie. Wynika to z kilku czynników:¹⁶

1. Tapentadol jest metabolizowany głównie w reakcjach glukuronidacji, a tylko niewielka jego ilość na drodze utleniania.
2. Reakcja sprzęgania z kwasem glukuronowym stanowi układ enzymatyczny o dużej wydajności i małym powinowactwie, który nie ulega łatwo wysyceniu, nawet w warunkach patologicznych.
3. Stężenia terapeutyczne leków są zwykle znacznie niższe niż stężenia potencjalnie hamujące proces glukuronidacji.

Interakcje z wybranymi lekami

W celu zbadania potencjalnych interakcji tapentadolu z innymi lekami przeprowadzono szereg badań farmakoklinicznych:¹⁷

• Wpływ na proces glukuronidacji tapentadolu zbadano dla następujących leków:
  • paracetamol
  • naproksen
  • kwas acetylosalicylowy
  • probenecyd
• Wyniki badań klinicznych z wybranymi substancjami:
  • naproksen (500 mg dwa razy na dobę przez 2 dni) – wzrost stężenia tapentadolu o 17%
  • probenecyd (500 mg dwa razy na dobę przez 2 dni) – wzrost AUC tapentadolu o 57%

Mimo zaobserwowanych zmian parametrów farmakokinetycznych, nie wykazano klinicznie istotnego wpływu na stężenie tapentadolu w surowicy.

Przeprowadzono również badania interakcji tapentadolu z metoklopramidem i omeprazolem w celu oceny potencjalnego wpływu tych substancji na wchłanianie tapentadolu. Także w tych przypadkach nie stwierdzono klinicznie istotnego wpływu na stężenia tapentadolu w surowicy.¹⁸

Wpływ na enzymy cytochromu P450

W badaniach in vitro nie wykazano, aby tapentadol miał potencjał do hamowania lub indukcji enzymów cytochromu P450. Z tego względu nie jest prawdopodobne wystąpienie klinicznie istotnych interakcji farmakokinetycznych za pośrednictwem układu cytochromu P450.¹⁹