Właściwości farmakokinetyczne bilastyny – wprowadzenie

Bilastyna to substancja aktywna o dobrze zbadanym profilu farmakokinetycznym, stosowana w postaci tabletek zawierających 20 mg substancji czynnej. Właściwości farmakokinetyczne bilastyny obejmują procesy wchłaniania, dystrybucji, metabolizmu i eliminacji, które zostały dokładnie przeanalizowane w różnych populacjach pacjentów.¹

Wchłanianie bilastyny

Bilastyna charakteryzuje się szybkim wchłanianiem po podaniu doustnym. Maksymalne stężenie w osoczu (Cmax) osiągane jest po około 1,3 godziny od podania. Co istotne, przy regularnym stosowaniu nie zaobserwowano kumulacji leku w organizmie, co ma znaczenie przy długotrwałej terapii. Średnia biodostępność bilastyny po podaniu doustnym wynosi 61%, co oznacza, że znaczna część podanej dawki jest przyswajana przez organizm.²

Dystrybucja w organizmie

Przeprowadzone badania in vitro i in vivo wykazały, że bilastyna jest substratem dla specyficznych białek transportujących. Lek ten jest substratem P-glikoproteiny (P-gp) oraz polipeptydów transportujących aniony organiczne (OATP), co ma znaczenie w aspekcie potencjalnych interakcji z innymi lekami. Jednocześnie bilastyna nie jest substratem dla innych białek nośnikowych, takich jak BCRP czy transportery nerkowe OCT2, OAT1 i OAT3.³

W badaniach laboratoryjnych oceniono potencjał hamujący bilastyny na różne białka transportujące. Wykazano jedynie łagodny wpływ hamujący na P-glikoproteinę, OATP2B1 i OCT1, z szacunkowym stężeniem hamującym IC50 ≥ 300 µM, co znacznie przewyższa maksymalne stężenie leku (Cmax) osiągane w surowicy. W związku z tym nie przewiduje się klinicznie istotnych interakcji na poziomie systemowym z białkami takimi jak P-gp, MRP2, BCRP, BSEP, OATP1B1, OATP1B3, OATP2B1, OAT1, OAT3, OCT1, OCT2 i NTCP. Niemniej jednak, istnieje potencjalna możliwość hamowania przez bilastynę białek nośnikowych obecnych w błonie śluzowej jelit, np. P-glikoproteiny.⁴

Istotnym parametrem dystrybucji jest wiązanie bilastyny z białkami osocza. W stosowanych dawkach terapeutycznych bilastyna wiąże się z białkami osocza w zakresie 84-90%, co wskazuje na umiarkowane do wysokiego wiązanie z białkami.⁵

Metabolizm

Metabolizm bilastyny został szczegółowo zbadany w warunkach in vitro. Badania te wykazały, że bilastyna nie indukuje ani nie hamuje aktywności izoenzymów kompleksu cytochromu P450 (CYP450). Jest to istotna informacja, która minimalizuje ryzyko interakcji metabolicznych z innymi lekami metabolizowanymi przez układ enzymatyczny CYP450.⁶

Eliminacja

Proces eliminacji bilastyny został dokładnie zbadany w badaniu bilansu masy z zastosowaniem bilastyny znakowanej izotopem węgla 14C. Po podaniu jednorazowej dawki 20 mg bilastyny znakowanej radioaktywnie zdrowym, dorosłym ochotnikom, prawie 95% podanej dawki zostało wydalone z organizmu. Wydalanie następowało głównie z kałem (66,5%) oraz w mniejszym stopniu z moczem (28,3%). Co niezwykle istotne, bilastyna była wydalana w postaci niezmienionej, co potwierdza brak znaczącego metabolizmu tej substancji w organizmie człowieka.⁷

Średni okres półtrwania bilastyny u zdrowych ochotników wynosi 14,5 godziny, co umożliwia stosowanie leku w schemacie raz na dobę.⁸

Liniowość farmakokinetyki

Bilastyna wykazuje liniową farmakokinetykę w szerokim zakresie badanych dawek od 5 mg do 220 mg. Oznacza to, że zwiększenie dawki prowadzi do proporcjonalnego wzrostu stężenia leku w osoczu. Dodatkowo, odnotowano niewielką zmienność międzyosobniczą, co ułatwia przewidywanie stężeń leku u różnych pacjentów.⁹

Farmakokinetyka w szczególnych grupach pacjentów

Pacjenci z zaburzeniem czynności nerek

U pacjentów z zaburzeniem czynności nerek zaobserwowano istotne zmiany w parametrach farmakokinetycznych bilastyny. W przeprowadzonych badaniach wykazano, że pole pod krzywą stężeń (AUC0-∞) wzrasta wraz ze stopniem upośledzenia funkcji nerek. Średnie wartości AUC0-∞ (±odchylenie standardowe) dla poszczególnych grup pacjentów przedstawiały się następująco: ^{80 ml/min/1,73 m2) do: 967,4 (±140,2) ng x godz./ml u pacjentów z łagodnym zaburzeniem czynności nerek (GFR: 50-80 ml/min/1,73 m2), 1384,2 (±263,23) ng x godz./ml u pacjentów z umiarkowanym zaburzeniem czynności nerek (GFR: 30 – <50 ml/min/1,73 m2), i 1708,5 (±699,0) ng x godz./ml u pacjentów z ciężkim zaburzeniem czynności nerek (GFR: 10}

Także czas półtrwania bilastyny ulegał zmianie w zależności od stopnia upośledzenia funkcji nerek. U pacjentów bez zaburzeń czynności nerek wynosił on średnio 9,3 godz. (±2,8), u pacjentów z łagodnym zaburzeniem czynności nerek 15,1 godz. (±7,7), u pacjentów z umiarkowanym zaburzeniem 10,5 godz. (±2,3), a u pacjentów z ciężkim zaburzeniem czynności nerek 18,4 godz. (±11,4).¹¹

Pomimo obserwowanych zmian w parametrach farmakokinetycznych, bilastyna była całkowicie wydalana z moczem u wszystkich pacjentów z zaburzeniami czynności nerek w ciągu 48-72 godzin. Dodatkowo, stężenia bilastyny w osoczu u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek, nawet ciężkimi, mieszczą się w zakresie uznanym za bezpieczny, co sprawia, że obserwowane zmiany farmakokinetyczne nie mają istotnego klinicznie wpływu na bezpieczeństwo stosowania leku.¹²

Pacjenci z zaburzeniem czynności wątroby

Nie przeprowadzono dedykowanych badań farmakokinetycznych bilastyny u osób z zaburzeniami czynności wątroby. Jednakże, biorąc pod uwagę fakt, że bilastyna nie jest metabolizowana w organizmie ludzkim oraz że jest wydalana głównie przez nerki (jak wykazały badania u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek), a wydalanie z żółcią stanowi jedynie nieznaczną część procesu eliminacji tego leku, można stwierdzić, że zaburzenia czynności wątroby najprawdopodobniej nie wpływają istotnie na farmakokinetykę bilastyny.¹³

Pacjenci w podeszłym wieku

Dostępne dane dotyczące farmakokinetyki bilastyny u osób w wieku powyżej 65 lat są ograniczone. Jednak, na podstawie przeprowadzonych badań, nie zaobserwowano statystycznie istotnych różnic w farmakokinetyce leku między osobami w podeszłym wieku (powyżej 65 lat) a osobami młodszymi (18-35 lat). Sugeruje to, że u osób starszych nie ma konieczności modyfikacji dawkowania bilastyny.¹⁴

Dzieci i młodzież

Dane farmakokinetyczne dotyczące stosowania bilastyny u dzieci i młodzieży są zróżnicowane w zależności od grupy wiekowej. W przypadku młodzieży w wieku 12-17 lat, ze względu na brak dostępnych danych farmakokinetycznych, uznano za właściwe ekstrapolowanie danych dotyczących osób dorosłych.¹⁵

W przypadku dzieci w wieku 4-11 lat przeprowadzono dedykowane badanie farmakokinetyczne fazy II, obejmujące 31 dzieci z alergicznym zapaleniem błony śluzowej nosa i spojówek lub przewlekłą pokrzywką. Dzieci te otrzymywały bilastynę w dawce 10 mg raz na dobę w postaci tabletek ulegających rozpadowi w jamie ustnej. Analiza farmakokinetyczna wykazała, że bilastyna w dawce 10 mg podawana dzieciom zapewnia ekspozycję ogólnoustrojową równoważną do obserwowanej po dawce 20 mg u dorosłych i młodzieży. Średnia wartość AUC u dzieci w wieku 6-11 lat wynosiła 1014 ng × godz./ml.¹⁶

Uzyskane wyniki badań były znacznie poniżej progu bezpieczeństwa wyznaczonego w oparciu o dane dotyczące podawania 80 mg raz na dobę osobom dorosłym zgodnie z profilem bezpieczeństwa produktu. Na podstawie tych danych ustalono, że dawka 10 mg bilastyny podawana doustnie raz na dobę jest odpowiednią dawką terapeutyczną dla dzieci w wieku od 6 do 11 lat o masie ciała co najmniej 20 kg.¹⁷