Właściwości farmakodynamiczne
Berinert 3000 3000 j.m.

Właściwości farmakodynamiczne inhibitora C1-esterazy

Inhibitor C1-esterazy, główny składnik produktu leczniczego Berinert, należy do grupy farmakoterapeutycznej: Inne czynniki hematologiczne, Leki stosowane w dziedzicznym obrzęku naczynioworuchowym, C1-inhibitor, pochodna osocza (kod ATC: B06AC01). Jest to osoczowa glikoproteina o masie cząsteczkowej 105 kDa, zawierająca 40% węglowodanów. Fizjologiczne stężenie inhibitora C1-esterazy w ludzkim osoczu wynosi około 240 mg/l. Poza osoczem wykrywany jest również w łożysku, komórkach wątroby, monocytach i płytkach krwi.¹

Mechanizm działania

Inhibitor C1-esterazy należy do ludzkiego osoczowego układu inhibitorów proteaz serynowych (serpin) i działa podobnie jak inne białka tej grupy, takie jak antytrombina III, alpha-2-antyplazmina, alpha-1-antytrypsyna. W warunkach fizjologicznych blokuje klasyczną drogę układu dopełniacza poprzez inaktywację aktywnych enzymatycznie składników C1s i C1r. Aktywny enzym tworzy kompleks z inhibitorem w stechiometrycznym stosunku 1:1.²

Dodatkowo, inhibitor C1-esterazy stanowi najważniejszy inhibitor aktywatorów układu krzepnięcia poprzez hamowanie czynnika XIIa i jego fragmentów. Oprócz alpha-2-makroglobuliny, jest także głównym inhibitorem osoczowej kalikreiny. Efekt terapeutyczny produktu Berinert we wrodzonym obrzęku naczynioruchowym (HAE) polega na substytucji brakującej aktywności inhibitora C1-esterazy.³

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo

Badanie 3001 – wieloośrodkowe, randomizowane, podwójnie zaślepione

Skuteczność i bezpieczeństwo produktu leczniczego Berinert w rutynowej profilaktyce napadów HAE zostały wykazane w wieloośrodkowym, randomizowanym, podwójnie zaślepionym, kontrolowanym placebo badaniu krzyżowym (Badanie 3001). Uczestniczyło w nim 90 osób dorosłych i młodzieży z objawowym HAE typu I lub II. Mediana wieku badanych wynosiła 40 lat (zakres 12-72 lat), w tym 60 kobiet i 30 mężczyzn. Pacjentów losowo przydzielono do grup otrzymujących 60 IU/kg lub 40 IU/kg produktu leczniczego Berinert w jednym 16-tygodniowym okresie leczenia oraz placebo w drugim 16-tygodniowym okresie leczenia.⁴

Pacjenci samodzielnie podawali produkt leczniczy Berinert lub placebo podskórnie 2 razy w tygodniu. Skuteczność oceniano przez ostatnie 14 tygodni każdego okresu leczenia. Kwalifikujący się pacjenci mogli także uczestniczyć w otwartym badaniu dodatkowym (Badanie 3002) przez maksymalnie 140 tygodni. Około połowa osób zakwalifikowanych do przedłużonego badania uczestniczyła wcześniej w badaniu 3001 (64/126, 50,8%), co przyczyniło się do podobieństwa między badanymi populacjami.⁵

Podanie podskórne dwa razy w tygodniu dawki 60 IU/kg lub 40 IU/kg produktu leczniczego Berinert powodowało istotną różnicę w znormalizowanej w czasie liczbie napadów HAE (wskaźnik napadów) w porównaniu z placebo.⁶

Znormalizowana czasowo liczba napadów HAE u pacjentów, którym podawano dawkę 60 IU/kg, wynosiła 0,52 ataków na miesiąc w porównaniu do 4,03 ataków na miesiąc u przyjmujących placebo (p <0,001). Znormalizowana czasowo liczba napadów HAE u pacjentów, którym podawano dawkę 40 IU/kg, wyniosła 1,19 ataków na miesiąc w porównaniu z 3,61 ataków na miesiąc u przyjmujących placebo (p <0,001).<sup data-drug="Berinert 3000" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="Znormalizowana czasowo liczba napadów HAE u pacjentów, którym podawano dawkę 60 IU/kg, wynosiła 0,52 ataków na miesiąc w porównaniu do 4,03 ataków na miesiąc przyjmujących placebo (p <0,001). Znormalizowana czasowo liczba napadów HAE u pacjentów, którym podawano dawkę 40 IU/kg, wyniosła 1,19 ataków na miesiąc w porównaniu z 3,61 ataków na miesiąc przyjmujących placebo (p 7

Mediana (centyl 25, 75) procentowego zmniejszenia znormalizowanej w czasie liczby napadów HAE w porównaniu z placebo wyniosła 95% (79, 100) dla dawki 60 IU/kg i 89% (70, 100) dla dawki 40 IU/kg produktu leczniczego Berinert wśród badanych z możliwymi do oceny danymi z obu okresów leczenia.⁸

Odsetek osób z odpowiedzią (95% CI) z ≥50% zmniejszeniem znormalizowanej w czasie liczby napadów HAE na produkt leczniczy Berinert w porównaniu z placebo wyniósł 83% (73%, 90%). Dziewięćdziesiąt procent (90%) pacjentów otrzymujących dawkę 60 IU/kg odpowiedziało na leczenie oraz 76% pacjentów otrzymujących dawkę 40 IU/kg odpowiedziało na leczenie.⁹

Siedemdziesiąt jeden procent (71%) pacjentów otrzymujących dawkę 60 IU/kg i 53% pacjentów otrzymujących dawkę 40 IU/kg miało ≥ 1 napad HAE na 4 tygodnie w grupie placebo i <1 napad HAE na 4 tygodnie w grupie otrzymujących produkt leczniczy Berinert. W sumie 40% pacjentów otrzymujących dawkę 60 IU/kg i 38% pacjentów otrzymujących dawkę 40 IU/kg było bez ataków, a mediana częstości napadów HAE na miesiąc wynosiła 0,3 dla obu dawek.<sup data-drug="Berinert 3000" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="Siedemdziesiąt jeden procent (71%) pacjentów otrzymujących dawkę 60 IU/kg i 53% pacjentów otrzymujących dawkę 40 IU/kg miało ≥ 1 napad HAE na 4 tygodnie w grupie placebo i 10

Produkt leczniczy Berinert spowodował istotną różnicę w znormalizowanej w czasie liczbie stosowania leku doraźnie (wskaźnik użycia leku doraźnego) w porównaniu z placebo. Dawka 60 IU/kg skutkowała średnią szybkością zastosowania doraźnego leku wynoszącą 0,3 zastosowania na miesiąc w porównaniu z 3,9 zastosowaniami na miesiąc w przypadku placebo. Dawka 40 IU/kg spowodowała, że średni wskaźnik użycia leku doraźnie wyniósł 1,1 zastosowania na miesiąc, w porównaniu z 5,6 użycia na miesiąc w przypadku placebo.¹¹

Badanie 3002 – długoterminowe badanie bezpieczeństwa i skuteczności

Długoterminowe bezpieczeństwo i skuteczność produktu leczniczego Berinert w rutynowej profilaktyce zapobiegania napadom HAE wykazano w otwartym, randomizowanym badaniu z równoległymi ramionami. W badaniu oceniano 126 dorosłych i dzieci z objawowym HAE typu I lub II, w tym 64 pacjentów w grupie roll-over (z powtórnym udziałem badanych) z Badania 3001 i 62 pacjentów w grupie non-rollover (nie objętych powtórnym udziałem w badaniu). Mediana wieku badanych wynosiła 41,0 lat (zakres 8-72 lat).¹²

Do badania włączono pacjentów z miesięcznym współczynnikiem ataków wynoszącym 4,3 na 3 miesiące przed przystąpieniem do badania. Pacjenci byli leczeni średnio przez 1,5 roku, przy czym 44 pacjentów (34,9%) miało ponad 2 lata ekspozycji. Średnia aktywność funkcjonalna C1-INH w stanie stacjonarnym wzrosła do 52,0% przy dawce 40 IU/kg i 66,6% przy dawce 60 IU/kg. Częstość występowania działań niepożądanych była niska i podobna w grupach dla obu dawek (odpowiednio 11,3 i 8,5 działań na pacjent/rok w grupie leczonej dawką 40 IU/kg i 60 IU/kg).¹³

Odsetek osób z odpowiedzią (95% CI) z ≥ 50% zmniejszeniem znormalizowanej w czasie liczby napadów HAE przy zastosowaniu produktu leczniczego Berinert w stosunku do znormalizowanej w czasie liczby napadów HAE wykorzystanych do zakwalifikowania do udziału w Badaniu 3002 wyniósł 93,5% (84,6%; 97,5%) w grupie leczonej dawką 40 IU/kg i 91,7% (81,9%; 96,4%) w grupie leczonej dawką 60 IU/kg.¹⁴

Odsetek pacjentów ze znormalizowaną w czasie częstością napadów HAE <1 napad HAE w okresie 4 tygodni wynosił 79,4% dla dawki 40 IU/kg i 85,7% dla dawki 60 IU/kg. Odsetek pacjentów bez napadów HAE wyniósł 34,9% dla dawki 40 IU/kg i 44,4% dla dawki 60 IU/kg (przez cały czas trwania badania, przy maksymalnym czasie trwania ekspozycji> 2,5 roku).<sup data-drug="Berinert 3000" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="Odsetek pacjentów ze znormalizowaną w czasie częstością napadów HAE 2,5 roku).”>15

Spośród 23 pacjentów otrzymujących dawkę 60 IU/kg przez ponad 2 lata, 19 (83%) było bez ataków w okresie od 25 do 30 miesięcy leczenia. Średnia znormalizowana w czasie liczba zastosowań doraźnych leku wynosiła 0,26 (0,572) zastosowań na miesiąc dla dawki 40 IU/kg i 0,31 (0,804) zastosowań na miesiąc dla dawki 60 IU/kg.¹⁶

Dzieci i młodzież

Bezpieczeństwo i skuteczność produktu leczniczego Berinert oceniano w podgrupie 11 pacjentów w wieku od 8 do <17 lat, w randomizowanym, podwójnie zaślepionym, kontrolowanym placebo, krzyżowym rutynowym badaniu profilaktycznym (Badanie 3001) oraz w randomizowanym, otwartym, aktywnie kontrolowanym badaniu (Badanie 3002). Wyniki analizy podgrup według wieku były zgodne z ogólnymi wynikami badania.<sup data-drug="Berinert 3000" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="Bezpieczeństwo i skuteczność produktu leczniczego Berinert oceniano w podgrupie 11 pacjentów w wieku od 8 do 17