Właściwości farmakodynamiczne leku Axtil

Axtil należy do grupy farmakoterapeutycznej: inhibitory enzymu konwertującego angiotensynę (ACE), w postaci prostej, oznaczonej kodem ATC: C 09 AA 05. Substancją czynną leku jest ramipryl, dostępny w dawkach 2,5 mg, 5 mg oraz 10 mg w postaci tabletek.¹

Mechanizm działania

Ramiprylat, będący aktywnym metabolitem proleku ramiprylu, działa poprzez hamowanie enzymu dipeptydylokarboksypeptydazy I, znanego również jako konwertaza angiotensyny lub kininaza II. Enzym ten odgrywa kluczową rolę w osoczu i tkankach, katalizując przekształcanie angiotensyny I w angiotensynę II – substancję powodującą zwężenie naczyń krwionośnych. Jednocześnie hamuje rozkład bradykininy – substancji rozszerzającej naczynia krwionośne. Te dwa mechanizmy prowadzą do rozszerzenia naczyń krwionośnych. Dodatkowo, poprzez zmniejszenie wytwarzania angiotensyny II, ramiprylat powoduje redukcję wydzielania aldosteronu.²

Należy zaznaczyć, że odpowiedź na monoterapię inhibitorem ACE była zazwyczaj mniejsza u pacjentów rasy czarnej (afro-karaibskiej) z nadciśnieniem tętniczym – populacji charakteryzującej się zwykle niską aktywnością reniny – w porównaniu do pacjentów innych ras.³

Działanie przeciwnadciśnieniowe

Stosowanie ramiprylu prowadzi do istotnego obniżenia obwodowego oporu tętniczego, przy czym zazwyczaj nie obserwuje się znaczących zmian w zakresie przepływu osocza przez nerki oraz szybkości przesączania kłębuszkowego. U pacjentów z nadciśnieniem tętniczym lek powoduje obniżenie ciśnienia tętniczego zarówno w pozycji leżącej jak i stojącej, bez kompensacyjnego wzrostu częstości akcji serca.⁴

Początek działania przeciwnadciśnieniowego po podaniu pojedynczej dawki następuje zazwyczaj po 1-2 godzinach od podania doustnego. Maksymalne działanie pojedynczej dawki obserwuje się zazwyczaj po 3-6 godzinach, a efekt terapeutyczny utrzymuje się przez około 24 godziny.⁵

Pełne działanie przeciwnadciśnieniowe przy długotrwałym stosowaniu ramiprylu ujawnia się zazwyczaj po 3-4 tygodniach terapii. Badania kliniczne potwierdziły, że efekt przeciwnadciśnieniowy utrzymuje się podczas długotrwałego leczenia, trwającego nawet 2 lata. Co istotne, nagłe odstawienie ramiprylu nie prowadzi do szybkiego i nasilonego wzrostu ciśnienia tętniczego (brak zjawiska odbicia).⁶

Leczenie niewydolności serca

Ramipryl wykazuje skuteczność u pacjentów z niewydolnością serca w klasie czynnościowej II do IV według Nowojorskiego Towarzystwa Kardiologicznego (NYHA), jako uzupełnienie standardowej terapii lekami moczopędnymi i ewentualnie glikozydami nasercowymi. Lek wywiera korzystny wpływ na parametry hemodynamiczne serca, w tym:⁷

• obniżenie ciśnienia napełniania komory lewej i prawej
• obniżenie całkowitego obwodowego oporu naczyniowego
• zwiększenie pojemności minutowej serca
• poprawę wskaźnika sercowego

Dodatkowo ramipryl zmniejsza aktywację neuroendokrynologiczną, co ma istotne znaczenie w patofizjologii niewydolności serca.⁸

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania

Profilaktyka sercowo-naczyniowa i działanie ochronne na nerki

Skuteczność ramiprylu w profilaktyce sercowo-naczyniowej została potwierdzona w badaniu HOPE (ang. Heart Outcomes Prevention Evaluation), kontrolowanym placebo, z udziałem ponad 9200 pacjentów. Do badania włączono osoby ze zwiększonym ryzykiem incydentów sercowo-naczyniowych z powodu choroby sercowo-naczyniowej o etiologii miażdżycowej (choroba wieńcowa, udar lub choroba naczyń obwodowych w wywiadzie) albo cukrzycy z co najmniej jednym dodatkowym czynnikiem ryzyka (udokumentowana mikroalbuminuria, nadciśnienie tętnicze, zwiększone stężenie cholesterolu całkowitego, zmniejszone stężenie lipoprotein o dużej gęstości lub palenie papierosów).⁹

Wyniki badania HOPE wykazały, że ramipryl istotnie statystycznie zmniejsza częstość występowania zawału mięśnia sercowego, zgonu z przyczyn sercowo-naczyniowych i udaru, zarówno pojedynczo, jak i łącznie (pierwotne punkty końcowe).¹⁰

Działanie w nefropatii cukrzycowej

W badaniu MICRO-HOPE, stanowiącym zaplanowaną analizę badania HOPE, oceniano wpływ dołączenia 10 mg ramiprylu do standardowego leczenia w porównaniu do placebo u 3577 pacjentów w wieku ≥55 lat (bez górnego limitu wieku), w większości z cukrzycą typu 2 i przynajmniej jednym dodatkowym czynnikiem ryzyka sercowo-naczyniowego, z prawidłowym lub podwyższonym ciśnieniem tętniczym.¹¹

Wyniki badania wykazały, że u 117 (6,5%) uczestników przyjmujących ramipryl i 149 (8,4%) przyjmujących placebo wystąpiła jawna nefropatia, co odpowiada względnej redukcji ryzyka (RRR) wynoszącej 24% (95% przedział ufności [3-40], p = 0,027).¹²

Działanie w przewlekłej nefropatii

Badanie REIN było wieloośrodkowym, randomizowanym badaniem kontrolowanym placebo z podwójnie ślepą próbą, w grupach równoległych, zaprojektowanym w celu oceny wpływu leczenia ramiprylem na zmniejszanie się filtracji kłębuszkowej (GFR). Objęto nim 352 pacjentów z prawidłowym lub podwyższonym ciśnieniem tętniczym (w wieku 18-70 lat) z łagodnym (średnie wydalanie białka z moczem >1 i <3 g/24 godz.) lub ciężkim białkomoczem (≥3 g/24 godz.) spowodowanym przewlekłą nefropatią o etiologii innej niż cukrzycowa.^{1 i 13}

Podstawowa analiza w grupie pacjentów z najcięższym białkomoczem (podgrupa zakończona wcześniej ze względu na korzyści w ramieniu leczonym ramiprylem) wykazała, że średnia wartość zmniejszenia GFR na miesiąc była istotnie mniejsza u pacjentów leczonych ramiprylem niż placebo: -0,54 (0,66) wobec -0,88 (1,03) ml/min/miesiąc, p = 0,038. Różnica między grupami wynosiła 0,34 [0,03-0,65] ml/min/miesiąc, co przekłada się na około 4 ml/min/rok. Ponadto, jedynie 23,1% pacjentów w grupie leczonej ramiprylem osiągnęło punkt końcowy w postaci podwojenia początkowego stężenia kreatyniny w surowicy i/lub schyłkowej niewydolności nerek (ESRD), wymagającej hemodializy lub przeszczepu nerki, w porównaniu do 45,5% w grupie otrzymującej placebo (p = 0,02).¹⁴

Podwójna blokada układu renina-angiotensyna-aldosteron (RAA)

Przeprowadzono dwa duże randomizowane badania kliniczne – ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial) oraz VA NEPHRON-D (The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes), w których oceniano jednoczesne zastosowanie inhibitora ACE z antagonistami receptora angiotensyny II.¹⁵

Badanie ONTARGET przeprowadzono z udziałem pacjentów z chorobami układu sercowo-naczyniowego, chorobami naczyń mózgowych w wywiadzie lub cukrzycą typu 2 z towarzyszącymi udowodnionymi uszkodzeniami narządów docelowych. Badanie VA NEPHRON-D objęło pacjentów z cukrzycą typu 2 oraz nefropatią cukrzycową.¹⁶

Wyniki obu badań nie wykazały istotnego korzystnego wpływu na parametry nerkowe i/lub wyniki w zakresie chorobowości oraz śmiertelności sercowo-naczyniowej. Zaobserwowano natomiast zwiększone ryzyko wystąpienia działań niepożądanych, takich jak hiperkaliemia, ostre uszkodzenie nerek i/lub niedociśnienie, w porównaniu z monoterapią.¹⁷

Ze względu na podobieństwa w zakresie właściwości farmakodynamicznych inhibitorów ACE i antagonistów receptora angiotensyny II, wyniki te mają znaczenie dla wszystkich leków z tych grup. Dlatego też u pacjentów z nefropatią cukrzycową nie zaleca się jednoczesnego stosowania inhibitorów ACE oraz antagonistów receptora angiotensyny II.¹⁸

W badaniu ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints) oceniano korzyści z dodania aliskirenu do standardowego leczenia inhibitorem ACE lub antagonistą receptora angiotensyny II u pacjentów z cukrzycą typu 2 i przewlekłą chorobą nerek i/lub chorobą układu sercowo-naczyniowego. Badanie zostało przedwcześnie przerwane z powodu zwiększonego ryzyka działań niepożądanych. Zgony sercowo-naczyniowe i udary mózgu występowały częściej w grupie otrzymującej aliskiren w porównaniu do grupy placebo. Ponadto w grupie aliskirenu odnotowano więcej zdarzeń niepożądanych, w tym ciężkich zdarzeń niepożądanych, takich jak hiperkaliemia, niedociśnienie i niewydolność nerek.¹⁹

Prewencja wtórna po ostrym zawale mięśnia sercowego

Badanie AIRE obejmowało ponad 2000 pacjentów z przemijającymi lub utrzymującymi się objawami klinicznymi niewydolności serca po udokumentowanym zawale mięśnia sercowego. Terapię ramiprylem rozpoczynano 3-10 dni po wystąpieniu ostrego zawału. Po średnim okresie obserwacji wynoszącym 15 miesięcy, wykazano znaczące zmniejszenie śmiertelności – w grupie pacjentów leczonych ramiprylem śmiertelność wynosiła 16,9%, w porównaniu do 22,6% w grupie placebo. Oznacza to bezwzględne zmniejszenie śmiertelności o 5,7% oraz redukcję ryzyka względnego o 27% (95% przedział ufności [11-40%]).²⁰

Stosowanie u dzieci i młodzieży

Skuteczność ramiprylu została oceniona w randomizowanym badaniu klinicznym prowadzonym metodą podwójnie ślepej próby z udziałem 244 pacjentów pediatrycznych z nadciśnieniem tętniczym (73% przypadków nadciśnienia pierwotnego) w wieku 6-16 lat. Pacjentom podawano niską, średnią lub wysoką dawkę ramiprylu, dążąc do uzyskania stężenia ramiprylatu w osoczu odpowiadającego dawkom stosowanym u dorosłych (1,25 mg, 5 mg i 20 mg), przeliczonym na podstawie masy ciała.²¹

Po 4 tygodniach terapii ramipryl okazał się nieskuteczny w obniżaniu skurczowego ciśnienia tętniczego (pierwotny punkt końcowy), natomiast powodował istotną redukcję rozkurczowego ciśnienia tętniczego przy stosowaniu najwyższej dawki. Zarówno średnia jak i wysoka dawka ramiprylu wykazały znaczącą redukcję skurczowego i rozkurczowego ciśnienia tętniczego u dzieci z potwierdzonym nadciśnieniem tętniczym.²²

Efektu tego nie zaobserwowano w 4-tygodniowym, randomizowanym badaniu oceniającym skutki odstawienia leku, przeprowadzonym metodą podwójnie ślepej próby ze zwiększaniem dawki, z udziałem 218 pacjentów pediatrycznych w wieku 6-16 lat (75% przypadków nadciśnienia pierwotnego). W badaniu tym wystąpił niewielki ponowny wzrost zarówno rozkurczowego jak i skurczowego ciśnienia tętniczego, jednak bez istotnego statystycznie powrotu do wartości wyjściowych, niezależnie od zastosowanej dawki ramiprylu: niskiej (0,625 mg – 2,5 mg), średniej (2,5 mg – 10 mg) czy wysokiej (5 mg – 20 mg), obliczonej na podstawie masy ciała.²³

Co istotne, w populacji pediatrycznej nie stwierdzono liniowej zależności między odpowiedzią na leczenie a dawką ramiprylu.²⁴