Właściwości farmakodynamiczne

Produkt leczniczy Augmentin (500 mg amoksycyliny + 125 mg kwasu klawulanowego) należy do grupy farmakoterapeutycznej określanej jako połączenia penicylin z inhibitorami beta-laktamazy i posiada kod ATC: J01CR02. ¹

Mechanizm działania

Amoksycylina jako półsyntetyczna penicylina (antybiotyk beta-laktamowy) wykazuje działanie przeciwbakteryjne poprzez hamowanie jednego lub więcej enzymów, często nazywanych białkami wiążącymi penicylinę (PBP – penicillin-binding proteins). Enzymy te uczestniczą w szlaku biosyntezy bakteryjnego peptydoglikanu, który stanowi integralny strukturalny składnik ściany komórki bakteryjnej. Zahamowanie syntezy peptydoglikanu prowadzi do osłabienia ściany komórkowej bakterii, co skutkuje lizą komórki i w konsekwencji śmiercią bakterii. ²

Należy podkreślić, że amoksycylina podlega rozkładowi przez beta-laktamazy wytwarzane przez oporne szczepy bakterii. Z tego względu spektrum działania samej amoksycyliny nie obejmuje mikroorganizmów wytwarzających te enzymy. ³

Kwas klawulanowy, będący składnikiem produktu Augmentin, ma strukturę podobną do penicylin (beta-laktam), lecz nie wykazuje istotnego klinicznie działania przeciwbakteryjnego. Jego rola polega na unieczynnianiu niektórych beta-laktamaz, co zapobiega enzymatycznej degradacji amoksycyliny. Takie połączenie obu substancji aktywnych rozszerza spektrum działania przeciwbakteryjnego amoksycyliny. ⁴

Zależności farmakokinetyczno-farmakodynamiczne

Za główny parametr determinujący skuteczność terapeutyczną amoksycyliny uznaje się czas, w którym stężenie antybiotyku pozostaje powyżej minimalnego stężenia hamującego (T>MIC) dla danego patogenu. ⁵

Mechanizmy oporności

Istnieją dwa główne mechanizmy oporności bakterii na działanie amoksycyliny z kwasem klawulanowym: ⁶

• Unieczynnienie przez beta-laktamazy bakteryjne, które nie podlegają hamowaniu przez kwas klawulanowy, w tym beta-laktamazy klasy B, C i D. ⁷
• Zmiana struktury białek wiążących penicylinę (PBP), co prowadzi do zmniejszenia powinowactwa antybiotyku do miejsca docelowego. ⁸

Dodatkowo, nieprzepuszczalność błony komórkowej bakterii lub mechanizmy pompy wyrzutowej mogą powodować oporność bakterii lub zwiększać jej stopień. Jest to szczególnie istotne w przypadku bakterii Gram-ujemnych. ⁹

Wartości graniczne badania wrażliwości

Kryteria interpretacji dla badań wrażliwości MIC (minimum inhibitory concentration) dotyczące amoksycyliny z kwasem klawulanowym zostały ustalone przez Europejski Komitet ds. Oznaczania Lekowrażliwości (EUCAST – European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing) i są dostępne na stronie internetowej tej organizacji. ¹⁰

Należy zaznaczyć, że częstość występowania oporności określonych gatunków bakterii może ulegać zmianom w czasie oraz różnić się w zależności od lokalizacji geograficznej. Dlatego szczególnie w przypadku ciężkich zakażeń, istotne jest uwzględnienie lokalnych danych dotyczących oporności drobnoustrojów. W sytuacjach, gdy lokalna częstość występowania oporności budzi wątpliwości co do skuteczności leku w określonych infekcjach, zaleca się konsultację ze specjalistą. ¹¹

Spektrum przeciwbakteryjne

Augmentin wykazuje działanie przeciwbakteryjne wobec szerokiego spektrum drobnoustrojów, które można podzielić na następujące kategorie:

Powyższa tabela przedstawia spektrum działania przeciwbakteryjnego produktu Augmentin. ¹²

Szczepy zwykle wrażliwe

Do grupy tlenowych bakterii Gram-dodatnich wrażliwych na działanie Augmentinu zaliczane są: Enterococcus faecalis, Gardnerella vaginalis, Staphylococcus aureus (wrażliwe na metycylinę), gronkowce koagulazo-ujemne (wrażliwe na metycylinę), Streptococcus agalactiae, Streptococcus pneumoniae, Streptococcus pyogenes oraz inne paciorkowce beta-hemolizujące, a także grupa Streptococcus viridans. ¹³

Wśród tlenowych bakterii Gram-ujemnych wrażliwość na Augmentin wykazują: Capnocytophaga spp., Eikenella corrodens, Haemophilus influenzae, Moraxella catarrhalis oraz Pasteurella multocida. ¹⁴

Do grupy bakterii beztlenowych wrażliwych na działanie leku należą: Bacteroides fragilis, Fusobacterium nucleatum oraz Prevotella spp. ¹⁵

Szczepy z potencjalną opornością nabytą

W grupie drobnoustrojów, u których może wystąpić problem oporności nabytej, znajdują się:

Tlenowe bakterie Gram-dodatnie: Enterococcus faecium – należy zauważyć, że ten gatunek naturalnie wykazuje obniżoną wrażliwość na amoksycylinę z kwasem klawulanowym. ¹⁶

Tlenowe bakterie Gram-ujemne: Escherichia coli, Klebsiella oxytoca, Klebsiella pneumoniae, Proteus mirabilis oraz Proteus vulgaris. U tych gatunków bakterii obserwuje się wzrastającą częstość występowania szczepów wytwarzających beta-laktamazy o rozszerzonym spektrum substratowym (ESBL), co może prowadzić do nieskuteczności terapii. ¹⁷

Drobnoustroje z opornością naturalną

Do mikroorganizmów naturalnie opornych na działanie Augmentinu należą:

Tlenowe bakterie Gram-ujemne: Acinetobacter sp., Citrobacter freundii, Enterobacter sp., Legionella pneumophila, Morganella morganii, Providencia spp., Pseudomonas sp., Serratia sp. oraz Stenotrophomonas maltophilia. Te drobnoustroje wykazują naturalną oporność na amoksycylinę z kwasem klawulanowym, głównie ze względu na produkcję niewrażliwych na kwas klawulanowy beta-laktamaz lub zmniejszoną przepuszczalność błony komórkowej. ¹⁸

Inne drobnoustroje: Chlamydophila pneumoniae, Chlamydophila psittaci, Coxiella burnetti oraz Mycoplasma pneumoniae. Ze względu na brak ściany komórkowej zawierającej peptydoglikan lub odmienną budowę błony komórkowej, drobnoustroje te są naturalnie niewrażliwe na działanie beta-laktamów. ¹⁹