Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania erdosteiny

Dane przedkliniczne dotyczące erdosteiny wskazują na jej korzystny profil bezpieczeństwa w różnorodnych modelach badawczych, obejmujących ocenę toksyczności ostrej i przewlekłej, wpływu na funkcje reprodukcyjne oraz potencjału mutagennego. Kompleksowe badania wykazały niską toksyczność substancji oraz brak istotnych działań niepożądanych w zakresie stosowanych dawek terapeutycznych.¹

Badania toksyczności ostrej

Badania toksyczności ostrej erdosteiny wykazały jej wyjątkowo niską toksyczność. Wartości LD50 (dawka śmiertelna dla 50% badanej populacji) wynoszą powyżej 5000 mg/kg po podaniu doustnym u myszy i szczurów oraz po podaniu dootrzewnowym u szczurów. Po podaniu dożylnym u myszy wartość LD50 przekraczała 3500 mg/kg.^{5000 mg/kg (doustnie: w badaniach na myszach, szczurach i dootrzewnowo na szczurach) do >3500 mg/kg (dożylnie w badaniach na myszach).”>2}

Badania toksyczności podostrej i przewlekłej

W badaniach toksyczności podostrej erdosteina nie powodowała zmian patologicznych w szerokim zakresie dawek. U szczurów nie obserwowano zmian patologicznych przy dawkach od 100 do 1000 mg/kg na dobę podawanych doustnie przez 4 tygodnie. Podobnie u psów nie wykryto zmian patologicznych przy dawce 100 mg/kg na dobę (podanie doustne przez 4 tygodnie). W badaniach inhalacyjnych u szczurów nie stwierdzono działań toksycznych przy dawkach do 4500 mg/kg na dobę podawanych w postaci aerozolu przez 2 godziny dziennie przez 4 tygodnie.³

Jedynie najwyższa dawka erdosteiny stosowana u psów (400 mg/kg na dobę) wywoływała niewielkie zwiększenie masy wątroby oraz umiarkowane zmiany w obrazie histologicznym tego narządu.⁴

Długoterminowe badania toksyczności (26 tygodni) również nie wykazały objawów toksycznych u szczurów przy dawkach doustnych do 1000 mg/kg na dobę oraz u psów przy dawkach do 200 mg/kg na dobę.⁵ Zastosowanie wyższych dawek u szczurów powodowało odwracalne zmniejszenie masy ciała oraz stężenia białka w osoczu.⁶

Co istotne, w przeprowadzonych badaniach nie zaobserwowano szkodliwego wpływu erdosteiny na kluczowe narządy i układy, takie jak płuca, wątroba, serce czy nerki.⁷

Przy ekstremalnie wysokich dawkach (5000 mg/kg doustnie, 3500 mg/kg dożylnie i dootrzewnowo u szczurów) obserwowano działania niepożądane ze strony ośrodkowego układu nerwowego, takie jak: nadmierne uspokojenie, hipotermia i przygnębienie.⁸

Tolerancja miejscowa erdosteiny była dobra, co potwierdza bezpieczeństwo jej stosowania.⁹

Wpływ na funkcje reprodukcyjne

Wysokie dawki erdosteiny (1000 mg/kg na dobę) podawane doustnie nie wykazywały toksycznego wpływu na płodność ani ogólne zdolności rozrodcze u szczurów.¹⁰

Toksyczność dla zarodka i płodu

Erdosteina podawana w dawkach dobowych do 1000 mg/kg u szczurów i 700 mg/kg u królików (podanie doustne) nie wykazywała działania fetotoksycznego, embriotoksycznego ani teratogennego. U szczurów nie obserwowano wpływu na parametry około- i poporodowe nawet po zastosowaniu większych dawek.¹¹

Potencjał mutagenny

Przeprowadzone badania nie wykazały potencjału mutagennego erdosteiny. Ocena obejmowała liczne modele doświadczalne zarówno in vitro, jak i in vivo:¹²

Badania in vitro:

• Test Amesa (ocena mutacji genowej u bakterii)¹³
• Test rekombinacji mitotycznych na drożdżach¹⁴
• Test mutacji punktowych w hodowlach komórkowych eukariota¹⁵
• Test aberracji chromosomowych u ssaków w ludzkich limfocytach i limfocytach chomika chińskiego¹⁶

Badania in vivo:

• Test mikrojądrowy u myszy¹⁷
• Test na komórkach drożdży u myszy jako żywiciela¹⁸
• Test na mutagenność moczu myszy¹⁹

Wszystkie przeprowadzone testy dały wyniki negatywne, co potwierdza brak potencjału mutagennego erdosteiny.²⁰

Potencjał rakotwórczy

Ze względu na strukturę cząsteczkową erdosteiny, która jest pochodną naturalnego aminokwasu i nie wykazuje podobieństwa do żadnego znanego karcynogenu, nie przeprowadzono badań oceniających jej potencjalne działanie rakotwórcze.²¹