Właściwości farmakodynamiczne sertraliny

Sertralina, substancja czynna leku Asertin 100, należy do grupy farmakoterapeutycznej leków przeciwdepresyjnych, klasyfikowanej jako selektywny inhibitor wychwytu zwrotnego serotoniny (SSRI). Oznaczona kodem ATC: N06AB06, wykazuje specyficzny mechanizm działania wpływający na przekaźnictwo serotoninergiczne w ośrodkowym układzie nerwowym.¹

Mechanizm działania na poziomie molekularnym

Sertralina charakteryzuje się wysoką selektywnością i siłą działania jako inhibitor wychwytu serotoniny (5HT) w komórkach nerwowych, co potwierdzono w badaniach in vitro. Substancja ta wzmacnia działanie 5HT u zwierząt doświadczalnych. Istotnym jest, że wywiera jedynie bardzo słabe działanie na wychwyt zwrotny innych neuroprzekaźników – noradrenaliny i dopaminy.²

W dawkach terapeutycznych sertralina blokuje proces wychwytu serotoniny w płytkach krwi człowieka. Ponadto nie wykazuje powinowactwa do wielu rodzajów receptorów w układzie nerwowym, takich jak:³

• Receptory muskarynowe (cholinergiczne)
• Receptory serotoninowe
• Receptory dopaminergiczne
• Receptory adrenergiczne
• Receptory histaminergiczne
• Receptory GABA
• Receptory benzodiazepinowe

Ta selektywność działania wobec układu serotoninergicznego bez istotnego wpływu na inne układy neuroprzekaźnikowe jest kluczowa dla profilu terapeutycznego i bezpieczeństwa leku.⁴

Długotrwałe efekty neurobiologiczne

Długotrwałe podawanie sertraliny zwierzętom powoduje zmniejszenie liczby i wrażliwości receptorów noradrenergicznych w mózgu. Jest to efekt obserwowany również przy stosowaniu innych leków przeciwdepresyjnych oraz preparatów stosowanych w leczeniu zaburzenia obsesyjno-kompulsyjnego (ZO-K).⁵

Wpływ na funkcje psychomotoryczne

W badaniach na modelach zwierzęcych nie wykazano, aby sertralina wykazywała działanie stymulujące, sedatywne, cholinolityczne lub kardiotoksyczne. Podobnie w kontrolowanych badaniach klinicznych prowadzonych u zdrowych ochotników, sertralina nie wywoływała efektu sedatywnego ani nie wpływała negatywnie na sprawność psychomotoryczną. Jako selektywny inhibitor wychwytu serotoniny nie zaburza przekaźnictwa katecholaminergicznego.⁶

Potencjał uzależniający

Badania kliniczne nie wykazały, aby sertralina wywoływała skłonność do nadużywania. W specjalnie zaprojektowanym badaniu porównawczym, przeprowadzonym z zastosowaniem podwójnie ślepej próby oraz kontroli placebo, oceniano potencjał uzależniający sertraliny w porównaniu z alprazolamem i d-amfetaminą u ludzi.⁷

Wyniki tego badania wykazały, że:

• Sertralina nie powodowała dodatnich działań subiektywnych wskazujących na możliwość nadużywania
• Uczestnicy badania oceniali zarówno alprazolam, jak i d-amfetaminę znacznie wyżej niż placebo pod względem satysfakcji związanej ze stosowaniem leku, euforii i możliwości nadużywania
• Sertralina nie wywoływała stymulacji ani niepokoju charakterystycznych dla d-amfetaminy
• Sertralina nie wykazywała działania uspokajającego ani nie powodowała zaburzeń psychoruchowych typowych dla alprazolamu

Dodatkowo, sertralina nie działała jako dodatnie wzmocnienie u małp rezus szkolonych w zakresie samodzielnego podawania kokainy, jak również nie zastępowała d-amfetaminy ani pentobarbitalu jako bodźca dyskryminującego u tych zwierząt.⁸

Skuteczność kliniczna w różnych wskazaniach

Duże zaburzenie depresyjne

Skuteczność sertraliny w leczeniu dużego zaburzenia depresyjnego została potwierdzona w badaniach klinicznych. Szczególnie istotne jest badanie, w którym uczestniczyli pacjenci ambulatoryjni z depresją, u których uzyskano odpowiedź na leczenie w trakcie wstępnej, 8-tygodniowej, otwartej fazy terapii sertraliną w dawce 50-200 mg/dobę.⁹

Pacjentów tych (n=295) następnie randomizowano do jednej z dwóch grup:

• Grupa kontynuująca leczenie sertraliną w dawce 50-200 mg/dobę przez 44 tygodnie
• Grupa otrzymująca placebo przez ten sam okres

Badanie prowadzono metodą podwójnie ślepej próby. U pacjentów otrzymujących sertralinę zaobserwowano statystycznie istotną mniejszą częstość nawrotów w porównaniu z grupą placebo. Średnia dawka stosowana u osób, które ukończyły badanie, wynosiła 70 mg/dobę. Odsetek pacjentów reagujących na leczenie (definiowany jako odsetek pacjentów, u których nie doszło do nawrotu choroby) wyniósł 83,4% w grupie sertraliny i 60,8% w grupie placebo.¹⁰

Zespół lęku pourazowego (PTSD)

Analizy badań dotyczących zespołu lęku pourazowego (Post-Traumatic Stress Disorder, PTSD) wykazały pewne różnice w skuteczności leczenia sertraliną w zależności od płci pacjentów. Dane połączone z trzech badań w populacji ogólnej wskazują na mniejszy odsetek odpowiedzi na leczenie u mężczyzn w porównaniu z kobietami.¹¹

W dwóch badaniach populacji ogólnej, w których uzyskano wyniki dodatnie, odsetki kobiet i mężczyzn reagujących na leczenie sertraliną w porównaniu z placebo przedstawiały się następująco:

W połączonych badaniach populacji ogólnej uczestniczyło 184 mężczyzn i 430 kobiet, co oznacza, że wyniki dotyczące kobiet są lepiej ugruntowane. U mężczyzn obserwowano wyraźny wpływ innych zmiennych początkowych, takich jak większa częstość nadużywania substancji, dłuższy czas trwania zaburzenia, różne źródła urazu psychicznego i inne czynniki, które korelowały ze zmniejszeniem efektu terapeutycznego leku.¹²

Stosowanie u dzieci i młodzieży

Zaburzenie obsesyjno-kompulsyjne (ZO-K)

Przeprowadzono badania oceniające bezpieczeństwo i skuteczność sertraliny w dawkach 50-200 mg/dobę w leczeniu zaburzenia obsesyjno-kompulsyjnego (ZO-K) u dzieci (6-12 lat) i młodzieży (13-17 lat) bez towarzyszącej depresji, leczonych ambulatoryjnie.¹³

Metodyka badania obejmowała:

1. Jednodniowy okres wstępny prowadzony metodą pojedynczo ślepej próby
2. Randomizację pacjentów do dwóch grup:
   • Grupa otrzymująca sertralinę w zmiennej dawce przez 12 tygodni
   • Grupa otrzymująca placebo przez ten sam okres

Początkowa dawka sertraliny u dzieci w wieku 6-12 lat wynosiła 25 mg.¹⁴

Wyniki badania wykazały istotną przewagę sertraliny nad placebo w następujących skalach oceny:

• Children’s Yale-Brown Obsessive Compulsive Scale (CY-BOCS) – statystycznie istotna poprawa (p = 0,005)
• NIMH Global Obsessive Compulsive Scale – statystycznie istotna poprawa (p = 0,019)
• CGI Improvement (skala poprawy ogólnego wrażenia klinicznego) – statystycznie istotna poprawa (p = 0,002)
• CGI Severity (skala nasilenia ogólnego wrażenia klinicznego) – tendencja do większej poprawy (p = 0,089)

Zaobserwowano więc wyraźnie lepszą odpowiedź na leczenie w grupie otrzymującej sertralinę w porównaniu z grupą placebo.¹⁵

Analiza wyników w skali CY-BOCS

Skala CY-BOCS stanowiła podstawową miarę skuteczności w tym badaniu. Wyniki przedstawiały się następująco:

W analizie post hoc odpowiedź na leczenie zdefiniowano jako 25-procentowe lub większe obniżenie wyniku w skali CY-BOCS w okresie od rozpoczęcia leczenia do osiągnięcia zaplanowanego punktu końcowego. Zgodnie z tym kryterium, osoby odpowiadające na leczenie stanowiły:

• 53% pacjentów w grupie leczonej sertraliną
• 37% pacjentów w grupie otrzymującej placebo

Różnica ta była statystycznie istotna (p = 0,03).¹⁶

Ograniczenia danych dla populacji pediatrycznej

Należy podkreślić istotne ograniczenia dotyczące stosowania sertraliny u dzieci i młodzieży:

• Brak danych dotyczących bezpieczeństwa i skuteczności długotrwałego stosowania leku w grupie pacjentów pediatrycznych
• Brak danych dotyczących stosowania u dzieci poniżej 6 roku życia

Te ograniczenia wskazują na konieczność zachowania ostrożności przy długotrwałym stosowaniu sertraliny u dzieci i młodzieży oraz przeciwwskazanie do stosowania u dzieci poniżej 6 roku życia.¹⁷