Właściwości farmakodynamiczne leku Asaris

Asaris należy do grupy farmakoterapeutycznej leków działających na receptory adrenergiczne i innych leków stosowanych w chorobach obturacyjnych dróg oddechowych (kod ATC: R03AK06). Produkt leczniczy zawiera dwie substancje czynne – flutykazonu propionian i salmeterol – które oddziałują na organizm poprzez odmienne mechanizmy działania, zapewniając kompleksowe działanie terapeutyczne.¹

Mechanizm działania substancji czynnych

Salmeterol jest wybiórczym, długo działającym agonistą receptorów β2-adrenergicznych, charakteryzującym się długim łańcuchem bocznym, który wiąże się z miejscem pozareceptorowym. Dzięki tej strukturze salmeterol zapewnia efekt rozszerzenia oskrzeli utrzymujący się przez co najmniej 12 godzin, co wyraźnie przewyższa czas działania standardowo stosowanych krótko działających β2-agonistów.²

Flutykazonu propionian podawany drogą wziewną w zalecanych dawkach wywiera silne działanie przeciwzapalne w obrębie płuc. Efektem tego działania jest zmniejszenie nasilenia objawów astmy oskrzelowej oraz redukcja częstości jej zaostrzeń. Co istotne, stosowanie flutykazonu propionianu drogą wziewną wiąże się z mniejszą liczbą działań niepożądanych w porównaniu do kortykosteroidów podawanych ogólnoustrojowo.³

Badania kliniczne w astmie oskrzelowej

Skuteczność i bezpieczeństwo połączenia flutykazonu propionianu i salmeterolu w leczeniu astmy oskrzelowej zostały potwierdzone w licznych badaniach klinicznych. Szczególnie istotne wyniki uzyskano w badaniu GOAL (Gaining Optimal Asthma ControL).⁴

Badanie GOAL było 12-miesięcznym badaniem przeprowadzonym na grupie 3416 pacjentów dorosłych i młodzieży z przewlekłą astmą oskrzelową. Celem badania było porównanie bezpieczeństwa i skuteczności produktu zawierającego flutykazonu propionian i salmeterol z monoterapią wziewnym kortykosteroidem (propionianem flutykazonu) oraz ocena możliwości osiągnięcia celów leczenia astmy. Metodologia badania opierała się na zasadzie stopniowego zwiększania dawek leków co 12 tygodni aż do osiągnięcia pełnej kontroli astmy lub maksymalnej dopuszczalnej dawki leku.⁵

Wyniki badania GOAL wykazały, że:

• Kontrolę astmy uzyskano u większej liczby pacjentów stosujących produkt leczniczy zawierający flutykazonu propionian i salmeterol w porównaniu z monoterapią kortykosteroidem wziewnym.⁶
• Kontrola choroby została osiągnięta przy stosowaniu mniejszej dawki kortykosteroidu w grupie pacjentów otrzymujących terapię łączoną.⁷
• Dobra kontrola astmy została osiągnięta znacznie szybciej w przypadku stosowania terapii łączonej – czas leczenia do osiągnięcia pierwszego tygodnia dobrze kontrolowanej astmy u 50% pacjentów wynosił 16 dni dla flutykazonu propionianu i salmeterolu w porównaniu do 37 dni w grupie stosującej monoterapię wziewnym kortykosteroidem.⁸
• U pacjentów nie stosujących wcześniej steroidów czas do uzyskania tygodnia dobrej kontroli astmy wynosił 16 dni w przypadku terapii łączonej flutykazonem i salmeterolem w porównaniu do 23 dni dla monoterapii wziewnym kortykosteroidem.⁹

Wyniki badania GOAL w zestawieniu tabelarycznym

Objaśnienia do tabeli: WKS – wziewny kortykosteroid; SABA – krótko działający β2-mimetyk; BDP – beklometazon; FP – flutykazonu propionian; WC (Well controlled) – dobra kontrola: sporadyczne objawy lub stosowanie SABA lub mniej niż 80% wartości należnej w badaniach czynności płuc, bez nocnych przebudzeń, bez zaostrzeń, bez objawów niepożądanych zmuszających do zmiany leczenia; TC (Totally Controlled) – pełna kontrola: bez objawów, bez stosowania SABA, większa niż 80% wartości należnej w badaniach czynności płuc, bez nocnych przebudzeń, bez zaostrzeń, bez objawów niepożądanych zmuszających do zmiany leczenia.¹⁰

Wyniki badania GOAL sugerują, że produkt leczniczy zawierający flutykazonu propionian i salmeterol w dawce 100 mikrogramów + 50 mikrogramów, stosowany dwa razy na dobę, może być rozważany jako początkowe leczenie podtrzymujące u pacjentów z umiarkowaną, przewlekłą astmą, u których szybka kontrola astmy jest priorytetem.¹¹

Badanie bezpieczeństwa podwójnej dawki

W podwójnie zaślepionym, randomizowanym badaniu z udziałem 318 pacjentów w wieku 18 lat i starszych z astmą przewlekłą oceniano bezpieczeństwo stosowania i tolerancję podwójnej dawki produktu leczniczego zawierającego flutykazonu propionian i salmeterol (dwie inhalacje dwa razy na dobę) przez okres 2 tygodni.¹²

Badanie wykazało, że stosowanie podwójnej dawki przez 14 dni powodowało:

• Nieznaczne zwiększenie częstości występowania zdarzeń niepożądanych związanych ze stosowaniem β-agonisty w porównaniu do standardowej dawki, w tym:
  • drżenia mięśniowe: 1 pacjent (1%) vs 0
  • kołatanie serca: 6 pacjentów (3%) vs 1 pacjent (<1%)
  • skurcze mięśni: 6 pacjentów (3%) vs 1 pacjent (<1%)
• Podobną częstość występowania zdarzeń niepożądanych związanych ze stosowaniem wziewnych kortykosteroidów, w tym:
  • grzybica jamy ustnej: 6 pacjentów (6%) vs 16 pacjentów (8%)
  • chrypka: 2 pacjentów (2%) vs 4 pacjentów (2%)

Nieznaczne zwiększenie częstości zdarzeń niepożądanych związanych ze stosowaniem β-agonisty powinno być brane pod uwagę przy rozważaniu podwojenia dawki produktu u dorosłych pacjentów wymagających dodatkowego, krótkiego (do 14 dni) leczenia kortykosteroidami.<sup data-drug="Asaris" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="Badanie wykazało, że stosowanie podwójnej dawki produktu leczniczego zawierającego flutykazonu propionian i salmeterol (każdej z dostępnych mocy) przez 14 dni powodowało nieznaczne zwiększenie częstości występowania zdarzeń niepożądanych, związanych ze stosowaniem β-agonisty (drżenia mięśniowe: 1 pacjent [1%] vs 0, kołatanie serca: 6 [3%] vs 1 [<1%], skurcze mięśni: 6 [3%] vs 1 [13

Badanie kliniczne w przewlekłej obturacyjnej chorobie płuc (POChP)

Badanie TORCH (TOwards a Revolution in COPD Health) było 3-letnim badaniem oceniającym wpływ produktu leczniczego zawierającego flutykazonu propionian i salmeterol w dawce 500 μg + 50 μg podawanego 2 razy na dobę na całkowitą śmiertelność pacjentów chorych na POChP, w porównaniu do monoterapii salmeterolem (50 μg 2 razy na dobę), flutykazonu propionianem (500 μg 2 razy na dobę) lub placebo.¹⁴

Do badania włączono pacjentów z umiarkowaną i ciężką postacią POChP (początkowa wartość FEV1 przed podaniem leku poniżej 60% wartości należnej). W trakcie badania dozwolone było stosowanie rutynowej terapii POChP, z wyjątkiem innych wziewnych glikokortykosteroidów, długo działających β2-mimetyków oraz przewlekle podawanych glikokortykosteroidów działających ogólnoustrojowo.¹⁵

Główne wyniki badania TORCH:

• U pacjentów leczonych produktem leczniczym zawierającym flutykazonu propionian i salmeterol zaobserwowano zwiększenie przeżywalności w porównaniu do placebo w 3-letniej obserwacji, jednakże nie osiągnęła ona wartości istotnej statystycznie (p≤0,05).¹⁶
• Odsetek pacjentów, u których nastąpił zgon w ciągu 3 lat z powodu POChP, wynosił: 6% w grupie placebo, 6,1% w grupie salmeterolu, 6,9% w grupie flutykazonu propionianu oraz 4,7% w grupie otrzymującej flutykazonu propionian i salmeterol.¹⁷
• Produkt leczniczy zawierający flutykazonu propionian i salmeterol istotnie zmniejszał liczbę umiarkowanych i ciężkich zaostrzeń choroby w porównaniu do monoterapii i placebo. Średnia roczna liczba zaostrzeń wynosiła:
  • 0,85 w grupie otrzymującej flutykazonu propionian i salmeterol
  • 0,97 w grupie otrzymującej salmeterol
  • 0,93 w grupie otrzymującej flutykazonu propionian
  • 1,13 w grupie otrzymującej placebo¹⁸

Zmniejszenie częstości umiarkowanych i ciężkich zaostrzeń w terapii łączonej w porównaniu do:

• placebo: o 25% (95% przedział ufności (PU): 19% do 31%; p<0,001)
• salmeterolu: o 12% (95% PU: 5% do 19%, p=0,002)
• flutykazonu propionianu: o 9% (95% PU: 1% do 16%, p=0,024)<sup data-drug="Asaris" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="Przekłada się to na zmniejszenie częstości występowania umiarkowanych i ciężkich zaostrzeń o 25% (95% przedział ufności (PU): 19% do 31%; p19

Również monoterapie wykazały skuteczność w zmniejszaniu częstości zaostrzeń:

• salmeterol zmniejszał częstość zaostrzeń o 15% (95% PU: 7% do 22%; p<0,001) w porównaniu do placebo
• flutykazonu propionian zmniejszał częstość zaostrzeń o 18% (95% PU: 11% do 24%; p<0,001) w porównaniu do placebo<sup data-drug="Asaris" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="Podobnie salmeterol zmniejszał istotnie częstość występowania zaostrzeń o 15% (95% PU: 7% do 22%; p<0,001) w porównaniu do placebo, a flutykazonu propionian znamiennie zmniejszał częstość zaostrzeń o 18% (95% PU: 11% do 24%; p20

Wpływ na jakość życia i bezpieczeństwo w POChP

Jakość życia oceniana za pomocą kwestionariusza szpitala św. Jerzego (SGRQ – St George’s Respiratory Questionnaire) poprawiła się u pacjentów stosujących aktywne leczenie w porównaniu do placebo. Średnia poprawa jakości życia w ciągu 3 lat terapii wynosiła:

• dla produktu zawierającego flutykazonu propionian i salmeterol: -3,1 jednostek (95% PU: -4,1 do -2,1; p<0,001) w porównaniu do placebo
• w porównaniu do salmeterolu: -2,2 jednostek (p<0,001)
• w porównaniu do flutykazonu propionianu: -1,2 jednostki (p=0,017)<sup data-drug="Asaris" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="Jakość życia oceniana za pomocą kwestionariusza szpitala św. Jerzego (SGRQ – St George's Respiratory Questionnaire) poprawiła się u każdego pacjenta stosującego aktywne leczenie w porównaniu do placebo. Średnia poprawa jakości życia w ciągu 3 lat terapii produktem leczniczym zawierającym flutykazonu propionian i salmeterol wynosiła -3,1 jednostek (95% PU: -4,1 do -2,1; p<0,001) w porównaniu do placebo, -2,2 jednostek (p21

Warto zaznaczyć, że zmniejszenie wartości o 4 jednostki w skali SGRQ uważane jest za istotne klinicznie.²²

W badaniu TORCH zaobserwowano również, że prawdopodobieństwo wystąpienia zapalenia płuc w ciągu 3 lat, zgłaszanego jako zdarzenie niepożądane, wynosiło:

• dla placebo: 12,3%
• dla salmeterolu: 13,3%
• dla flutykazonu propionianu: 18,3%
• dla flutykazonu propionianu i salmeterolu: 19,6%²³

Hazard względny dla produktu leczniczego zawierającego flutykazonu propionian i salmeterol wynosił 1,64 (95% PU: 1,33 do 2,01, p<0,001) w porównaniu do placebo. Nie stwierdzono jednak zwiększenia liczby zgonów związanych z zapaleniem płuc.<sup data-drug="Asaris" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="Hazard względny dla produktu leczniczego zawierającego flutykazonu propionian i salmeterol wynosił 1,64 (95% PU: 1,33 do 2,01, p24

Liczba zgonów w trakcie terapii, które zostały zakwalifikowane jako spowodowane przez zapalenie płuc, wynosiła:

• w grupie placebo: 7
• w grupie salmeterolu: 9
• w grupie flutykazonu propionianu: 13
• w grupie flutykazonu propionianu i salmeterolu: 8²⁵

Nie stwierdzono także znamiennej różnicy w prawdopodobieństwie złamania kości między badanymi grupami:²⁶

• placebo: 5,1%
• salmeterol: 5,1%
• flutykazonu propionian: 5,4%
• flutykazonu propionian i salmeterol: 6,3% (hazard względny w porównaniu do placebo: 1,22, 95% PU:
  0,87 do 1,72, p=0,248)

Badania kliniczne kontrolowane placebo, trwające 6 i 12 miesięcy, wykazały, że regularne stosowanie produktu leczniczego zawierającego flutykazonu propionian i salmeterol w dawce 500 μg + 50 μg poprawiło czynność płuc, zmniejszyło uczucie duszności i zapotrzebowanie na leki stosowane do przerywania napadów duszności.²⁷

Badanie SMART (Salmeterol Multi-center Asthma Research Trial)

Badanie SMART było wieloośrodkowym, randomizowanym, podwójnie zaślepionym, kontrolowanym placebo, 28-tygodniowym badaniem przeprowadzonym w Stanach Zjednoczonych. Badanie oceniało bezpieczeństwo stosowania salmeterolu (w dawce 50 µg dwa razy na dobę) jako dodatku do standardowej terapii astmy oskrzelowej w porównaniu do placebo.²⁸

W badaniu uczestniczyło 26 355 pacjentów (13 176 przydzielonych do grupy salmeterolu i 13 179 do grupy placebo) w wieku powyżej 12 lat chorujących na astmę, którzy przed badaniem stosowali leki przeciwastmatyczne (z wyjątkiem długo działających β2-mimetyków). Stosowanie wziewnych glikokortykosteroidów było określane na początku badania, ale nie było konieczne w trakcie jego trwania.²⁹

Pierwszorzędowy punkt końcowy badania obejmował sumę liczby zgonów związanych z układem oddechowym wraz z liczbą stanów zagrożenia życia związanych z układem oddechowym.³⁰

Kluczowe wnioski z badania SMART

Wyniki dla drugorzędowych punktów końcowych w badaniu SMART według stosowania wziewnych glikokortykosteroidów:³¹

* = Brak możliwości analizy statystycznej, gdyż liczba zdarzeń w grupie placebo wynosi 0.³²

Drugorzędowe punkty końcowe wymienione w tabeli osiągnęły znamienność statystyczną w odniesieniu do całej populacji. Natomiast inne drugorzędowe punkty końcowe, obejmujące sumę zgonów z każdego powodu wraz ze zdarzeniami zagrażającymi życiu, całkowitą liczbę zgonów oraz liczbę hospitalizacji z dowolnego powodu, nie osiągnęły dla całej populacji różnicy znamiennej statystycznie.³³