Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Arimidex 1 mg

Dane przedkliniczne o bezpieczeństwie stosowania anastrozolu

Badania przedkliniczne anastrozolu, substancji czynnej zawartej w preparacie Arimidex, dostarczyły kompleksowych danych dotyczących bezpieczeństwa stosowania leku. Konwencjonalne badania niekliniczne, obejmujące bezpieczeństwo farmakologiczne, toksyczność po podaniu wielokrotnym, genotoksyczność, potencjał rakotwórczy oraz wpływ na płodność, nie wykazały szczególnego ryzyka dla populacji pacjentów, u których stosowany jest anastrozol.¹

Toksyczność ostra

W badaniach toksyczności ostrej anastrozolu obserwowano efekty toksyczne wyłącznie po zastosowaniu dawek znacznie przekraczających dawki terapeutyczne. U gryzoni mediana dawki śmiertelnej dla anastrozolu podawanego doustnie przekraczała 100 mg/kg masy ciała na dobę, natomiast przy podaniu dootrzewnowym wynosiła powyżej 50 mg/kg masy ciała na dobę. W przypadku psów, mediana dawki śmiertelnej przy podaniu doustnym była większa niż 45 mg/kg masy ciała na dobę.²

Toksyczność przewlekła

Badania toksyczności po podaniu wielokrotnym anastrozolu przeprowadzono na szczurach i psach. W badaniach tych nie ustalono jednoznacznie granicznego poziomu dawki nie powodującego działań toksycznych. Jednakże objawy obserwowane po podaniu małych dawek (1 mg/kg masy ciała na dobę) i średnich dawek (3 mg/kg masy ciała na dobę u psów oraz 5 mg/kg masy ciała na dobę u szczurów) były związane z właściwościami farmakologicznymi anastrozolu lub indukcją enzymów wskutek działania substancji. Co istotne, po podaniu tych dawek nie zaobserwowano zmian zwyrodnieniowych ani istotnej toksyczności narządowej.³

Potencjał mutagenny

Przeprowadzone badania genotoksyczności anastrozolu wykazały brak potencjału mutagennego i klastogennego, co świadczy o braku zdolności do uszkadzania materiału genetycznego komórek.⁴

Wpływ na płodność

Badania nad wpływem anastrozolu na płodność dostarczyły istotnych informacji dotyczących jego działania na układ rozrodczy. W eksperymencie przeprowadzonym na samcach szczura, którym podawano anastrozol doustnie w wodzie do picia w stężeniach 50 lub 400 mg/l przez 10 tygodni, zaobserwowano następujące efekty:

• Średnie stężenie anastrozolu w osoczu wynosiło odpowiednio 44,4 (±14,7) ng/ml przy dawce 50 mg/l oraz 165 (±90) ng/ml przy dawce 400 mg/l
• Niekorzystny wpływ na wskaźniki łączenia się w pary występował przy obu poziomach dawkowania
• Wyraźne zmniejszenie płodności obserwowano tylko w grupie otrzymującej 400 mg/l
• Zaobserwowane efekty miały charakter przejściowy – parametry dotyczące łączenia się w pary i płodności powróciły do wartości kontrolnych po 9 tygodniach od zakończenia podawania leku⁵

W przypadku samic szczurów, doustne podawanie anastrozolu w dawce 1 mg/kg masy ciała na dobę powodowało znaczącą niepłodność oraz zwiększoną liczbę niepowodzeń implantacji zarodków, przy czym efekty te obserwowano już przy dawce 0,02 mg/kg masy ciała na dobę. Należy podkreślić, że działanie to występowało przy dawkach istotnych klinicznie i było efektem właściwości farmakologicznych leku. Efekty te ustępowały całkowicie po 5 tygodniach od przerwania stosowania anastrozolu.⁶

Badania teratogenności

Badania teratogenności anastrozolu przeprowadzono na ciężarnych samicach szczurów i królików. Doustne podawanie anastrozolu ciężarnym samicom szczurów w dawce do 1 mg/kg masy ciała na dobę oraz królikom w dawce do 0,2 mg/kg masy ciała na dobę nie wywołało działania teratogennego. Zaobserwowano jednak zmiany związane z farmakologicznym działaniem anastrozolu, takie jak nadmierne powiększenie łożyska u szczurów oraz poronienia u królików.⁷

W badaniach dotyczących rozwoju pourodzeniowego potomstwa szczurów stwierdzono, że podawanie anastrozolu matkom w dawce co najmniej 0,02 mg/kg masy ciała na dobę, począwszy od 17. dnia ciąży do 22. dnia po porodzie, powodowało zagrożenie przeżycia potomstwa. Efekt ten był związany z farmakologicznym działaniem anastrozolu na przebieg porodu. Należy jednak podkreślić, że w pierwszym pokoleniu potomstwa matek szczurów, którym podawano anastrozol, nie zaobserwowano działań niepożądanych w postaci zaburzeń zachowania lub zaburzeń zdolności rozrodczych.⁸

Badania rakotwórczości

Ocenę potencjału rakotwórczego anastrozolu przeprowadzono w dwuletnich badaniach na szczurach i myszach. Wyniki tych badań wykazały:

Badania na szczurach

W dwuletnich badaniach rakotwórczości na szczurach zaobserwowano zwiększenie częstości występowania:

• Nowotworów wątroby u samic
• Polipów zrębowych macicy u samic
• Gruczolaków tarczycy u samców

Należy podkreślić, że zmiany te wystąpiły wyłącznie po zastosowaniu bardzo dużych dawek anastrozolu (25 mg/kg masy ciała na dobę), które były 100-krotnie większe niż dawki lecznicze stosowane u ludzi. Z tego powodu uznano, że obserwowane zmiany nie mają znaczenia klinicznego dla pacjentów otrzymujących anastrozol w dawkach terapeutycznych.⁹

Badania na myszach

W dwuletnich badaniach rakotwórczości na myszach zaobserwowano:

• Indukcję łagodnych nowotworów jajnika
• Zmianę w częstości występowania nowotworów tkanki limfatycznej (rzadziej obserwowano mięsaki histiocytarne u samic, ale jednocześnie wykazano zwiększenie liczby zgonów z powodu chłoniaków)

Te zmiany zostały uznane za specyficzny dla myszy skutek zahamowania aromatazy i nie mają istotnego znaczenia klinicznego dla stosowania anastrozolu u ludzi.¹⁰

Wnioski z badań przedklinicznych

Dane uzyskane z kompleksowych badań przedklinicznych wskazują, że anastrozol w dawkach terapeutycznych nie stanowi szczególnego zagrożenia dla pacjentów. Obserwowane efekty toksyczne, wpływ na rozrodczość oraz zmiany nowotworowe występowały głównie przy dawkach znacznie przekraczających dawki stosowane klinicznie lub były specyficzne gatunkowo i nie mają istotnego znaczenia dla stosowania leku u ludzi. Wykazano odwracalność większości obserwowanych efektów po zaprzestaniu podawania anastrozolu.¹¹