Właściwości farmakodynamiczne leku anastrozol

Anastrozol, substancja czynna produktu leczniczego Arimidex, należy do grupy farmakoterapeutycznej inhibitorów enzymów, oznaczonej kodem ATC: L02B G03. Preparat ten jest stosowany w leczeniu raka piersi u kobiet po menopauzie, wykazując specyficzne działanie na poziomie biochemicznym oraz potwierdzoną skuteczność kliniczną w różnych stadiach choroby nowotworowej.¹

Mechanizm działania i efekty farmakodynamiczne

Anastrozol charakteryzuje się jako silny i wysoce selektywny niesteroidowy inhibitor aromatazy. Jego działanie opiera się na blokowaniu kluczowego szlaku syntezy estrogenów u kobiet po menopauzie. W tej grupie pacjentek estradiol jest produkowany głównie w tkankach obwodowych poprzez przekształcenie androstendionu do estronu przy udziale kompleksu enzymatycznego aromatazy. W kolejnym etapie estron ulega konwersji do estradiolu.²

Badania kliniczne potwierdziły, że u pacjentek z rakiem piersi zmniejszenie stężenia estradiolu we krwi wywołuje korzystny efekt terapeutyczny. Zastosowanie bardzo czułych testów diagnostycznych wykazało, że podawanie anastrozolu w dawce 1 mg na dobę powoduje znaczące, przekraczające 80%, zahamowanie wytwarzania estradiolu u kobiet po menopauzie.³

Istotną cechą anastrozolu jest brak aktywności hormonalnej innego typu – nie wykazuje on działania progestagenowego, androgenowego ani estrogenowego. Ta selektywność działania przekłada się na korzystny profil bezpieczeństwa podczas długotrwałej terapii.⁴

Ważną informacją z punktu widzenia bezpieczeństwa terapii jest brak wpływu anastrozolu na wydzielanie kortyzolu i aldosteronu. Nawet przy stosowaniu wysokich dawek, sięgających 10 mg na dobę, nie obserwuje się zaburzeń w zakresie sekrecji tych hormonów – zarówno w warunkach podstawowych, jak i po stymulacji wydzielania przez ACTH. Konsekwencją tego jest brak konieczności stosowania suplementacji kortykosteroidów podczas leczenia anastrozolem.⁵

Skuteczność kliniczna w leczeniu zaawansowanego raka piersi

Terapia pierwszego rzutu

Ocenę skuteczności produktu Arimidex jako terapii pierwszego rzutu w leczeniu zaawansowanego raka piersi u pacjentek po menopauzie przeprowadzono w dwóch podobnych, podwójnie zaślepionych badaniach klinicznych (1033IL/0030 i 1033IL/0027). Do badań włączono łącznie 1021 pacjentek z miejscowo zaawansowanym rakiem piersi lub z przerzutami, z potwierdzoną lub nieznaną obecnością receptorów dla hormonów płciowych. Pacjentki zostały losowo przydzielone do grupy otrzymującej anastrozol w dawce 1 mg raz na dobę lub tamoksyfen w dawce 20 mg raz na dobę.⁶

Pierwszorzędowymi punktami końcowymi w obu badaniach były:

• Czas do progresji guza
• Odsetek obiektywnych odpowiedzi guza na leczenie
• Bezpieczeństwo leczenia⁷

W badaniu 1033IL/0030 wykazano istotną statystycznie przewagę produktu Arimidex nad tamoksyfenem w zakresie czasu do progresji guza. Współczynnik ryzyka (HR) wyniósł 1,42, przy 95% przedziale ufności [1,11; 1,82]. Mediana czasu do progresji dla pacjentek leczonych produktem Arimidex wyniosła 11,1 miesiąca, natomiast dla pacjentek otrzymujących tamoksyfen – 5,6 miesiąca (p=0,006). Odsetki obiektywnych odpowiedzi guza na leczenie były podobne w obu grupach terapeutycznych.⁸

W badaniu 1033IL/0027 nie wykazano istotnych różnic między produktem Arimidex a tamoksyfenem w zakresie odsetka obiektywnych odpowiedzi guza oraz czasu do progresji guza. Wyniki drugorzędowych punktów końcowych potwierdziły wyniki pierwszorzędowych punktów końcowych. Ze względu na małą liczbę zgonów w grupach terapeutycznych w obu badaniach nie było możliwe wyciągnięcie jednoznacznych wniosków dotyczących różnic między lekami pod względem wskaźników przeżycia całkowitego.⁹

Terapia drugiego rzutu

Skuteczność produktu Arimidex w terapii drugiego rzutu oceniano w dwóch kontrolowanych badaniach klinicznych (badanie 0004 i badanie 0005). Uczestniczyły w nich pacjentki po menopauzie z zaawansowanym rakiem piersi, u których doszło do progresji choroby po wcześniejszym leczeniu tamoksyfenem (zarówno w przypadku zaawansowanego, jak i wczesnego raka piersi). Do badań włączono łącznie 764 pacjentki, które przydzielono losowo do grup otrzymujących:

• Arimidex w dawce 1 mg raz na dobę
• Arimidex w dawce 10 mg raz na dobę
• Octan megestrolu w dawce 40 mg cztery razy na dobę¹⁰

Pierwszorzędowymi parametrami oceny skuteczności były:

• Czas do wystąpienia progresji
• Odsetek obiektywnych odpowiedzi na leczenie

Dodatkowo oceniano:

• Odsetek występowania dłuższych okresów stabilizacji choroby (trwających powyżej 24 tygodni)
• Odsetek progresji
• Odsetek przeżycia¹¹

Wyniki obu badań nie wykazały istotnych statystycznie różnic między porównywanymi grupami terapeutycznymi w odniesieniu do żadnego z analizowanych parametrów skuteczności. Oznacza to, że Arimidex w dawkach 1 mg i 10 mg oraz octan megestrolu charakteryzowały się porównywalną skutecznością w terapii drugiego rzutu zaawansowanego raka piersi.¹²

Leczenie uzupełniające wczesnego raka piersi

Skuteczność produktu Arimidex w leczeniu uzupełniającym wczesnego raka piersi u pacjentek z potwierdzoną obecnością receptorów dla hormonów płciowych oceniano w dużym badaniu klinicznym fazy III. Badanie objęło 9366 pacjentek po menopauzie z operacyjnym rakiem piersi, które poddano pięcioletniej terapii.¹³

Wyniki tego badania wykazały statystycznie znamienną przewagę produktu Arimidex nad tamoksyfenem pod względem czasu przeżycia wolnego od choroby. Korzyści terapeutyczne były szczególnie wyraźne w prospektywnie zdefiniowanej populacji pacjentek z potwierdzoną obecnością receptorów dla hormonów płciowych. W tej grupie przewaga produktu Arimidex nad tamoksyfenem była jeszcze większa niż w całej badanej populacji.¹⁴

Podsumowanie właściwości farmakodynamicznych