Właściwości farmakokinetyczne flutamidu

Właściwości farmakokinetyczne leku Apo-Flutam (flutamid) obejmują procesy wchłaniania, dystrybucji, metabolizmu i eliminacji substancji czynnej z organizmu. Poniżej przedstawiono szczegółowe dane dotyczące tych procesów, oparte na wynikach badań klinicznych i laboratoryjnych.¹

Wchłanianie

Flutamid charakteryzuje się szybkim i całkowitym wchłanianiem z przewodu pokarmowego. Potwierdzają to badania na zdrowych ochotnikach, którym podano doustnie 200 mg flutamidu znakowanego trytem, gdzie na podstawie analizy surowicy krwi, moczu i kału ustalono kompletność procesu absorpcji.²

Po doustnym podaniu dawki 250 mg flutamidu zdrowym ochotnikom, maksymalne stężenie (Cmax) aktywnego metabolitu (α-hydroksyflutamidu) w surowicy krwi osiągane jest po około 2 godzinach od przyjęcia leku. Szybkie pojawienie się metabolitu wskazuje na natychmiastową przemianę flutamidu w organizmie.³

Dystrybucja

W badaniach na samcach myszy, którym podawano 14C-flutamid w dawce 5 mg/kg masy ciała na dobę, nie zaobserwowano kumulacji flutamidu ani jego aktywnych metabolitów w tkankach innych niż komórki gruczołu krokowego. Najwyższe stężenie substancji czynnej odnotowano po 6 godzinach od podania, po czym stężenie zmniejszało się z niemal stałą szybkością. Najniższe stężenie flutamidu wykryto po około 18 godzinach. Warto zauważyć, że we wszystkich badanych tkankach główny metabolit występował w większych stężeniach niż sam flutamid.⁴

U zdrowych ochotników, którym podano jednorazowo 250 mg flutamidu, w surowicy krwi wykrywano jedynie małe stężenia substancji macierzystej. Okres półtrwania (T_1/2) α-hydroksyflutamidu, głównego aktywnego metabolitu, wynosił około 6 godzin.⁵

W badaniach in vivo, po wielokrotnym podaniu flutamidu (w stanie równowagi), średnie stężenie substancji czynnej w surowicy krwi wynosiło od 24 do 78 ng/ml. Flutamid charakteryzuje się wysokim stopniem wiązania z białkami osocza, wynoszącym 94-96%.⁶

Natomiast aktywny metabolit flutamidu w stanie równowagi osiągał znacznie wyższe stężenia, średnio od 1556 do 2284 ng/ml, wiążąc się z białkami surowicy krwi w 92-94%.⁷

Metabolizm

Flutamid podlega szybkiemu i kompletnemu metabolizmowi w organizmie. W badaniach z użyciem flutamidu znakowanego trytem (200 mg) podawanego zdrowym ochotnikom zaobserwowano, że już po godzinie od podania, niezmieniona substancja czynna stanowiła jedynie około 2,5% całkowitej radioaktywności w surowicy krwi.⁸

W surowicy krwi zidentyfikowano co najmniej 6 różnych metabolitów flutamidu. Po godzinie od podania głównym metabolitem był biologicznie czynny α-hydroksyflutamid, stanowiący 23% radioaktywności w surowicy krwi. Natomiast głównym metabolitem wykrywanym w moczu jest 2-amino-5-nitro-4-(trifluorometylo)fenol.⁹

Eliminacja

Flutamid i jego metabolity są wydalane głównie z moczem. W badaniach wykazano, że po 72 godzinach od podania, jedynie 4,2% podanej dawki jest wydalane z kałem.¹⁰

Farmakokinetyka w grupach szczególnych

Pacjenci w podeszłym wieku

Przeprowadzono badania farmakokinetyczne flutamidu i jego aktywnego metabolitu u zdrowych ochotników w podeszłym wieku. Poniżej przedstawiono wyniki tych badań w formie tabelarycznej.¹¹

Po podaniu 250 mg flutamidu trzy razy na dobę zdrowym ochotnikom w podeszłym wieku, stężenie flutamidu i jego aktywnego metabolitu w surowicy krwi osiągało stan równowagi po czwartej dawce (na podstawie symulacji farmakokinetycznej).¹²

Po podaniu pojedynczej dawki zdrowym ochotnikom w podeszłym wieku, okres półtrwania aktywnego metabolitu wynosił około 8,1 godziny, natomiast po podaniu wielokrotnym wzrastał do około 9,6 godziny.¹³

Różnice rasowe

W przeprowadzonych badaniach nie stwierdzono różnic w procesach wchłaniania, dystrybucji, metabolizmu ani eliminacji flutamidu w zależności od rasy pacjenta.¹⁴

Niewydolność nerek

Badania przeprowadzone u pacjentów z przewlekłą niewydolnością nerek, którym podawano 250 mg flutamidu w dawce pojedynczej, nie wykazały zależności pomiędzy klirensem kreatyniny a maksymalnym stężeniem (Cmax) lub polem pod krzywą stężenia (AUC) flutamidu. Niewydolność nerek nie wpływała również na Cmax ani AUC α-hydroksyflutamidu.¹⁵

Jedynie u pacjentów z klirensem kreatyniny mniejszym niż 29 ml/min zaobserwowano nieznaczne wydłużenie okresu półtrwania aktywnego metabolitu. Istotnym z klinicznego punktu widzenia jest fakt, że ani flutamid, ani jego aktywny metabolit α-hydroksyflutamid nie są usuwane z surowicy krwi metodą hemodializy.¹⁶

Niewydolność wątroby

Brak jest danych z dobrze kontrolowanych badań klinicznych dotyczących farmakokinetyki flutamidu u pacjentów z niewydolnością wątroby. Ze względu na intensywny metabolizm wątrobowy flutamidu, należy zachować szczególną ostrożność przy stosowaniu leku u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby.¹⁷