Właściwości farmakokinetyczne produktu Angeliq

Produkt leczniczy Angeliq zawiera dwie substancje czynne: 1 mg estradiolu w postaci półwodzianu oraz 2 mg drospirenonu. Poniżej przedstawiono szczegółową charakterystykę farmakokinetyczną obu składników aktywnych, obejmującą procesy wchłaniania, dystrybucji, metabolizmu i eliminacji, a także stany stacjonarne oraz specyficzne grupy pacjentów.¹

Farmakokinetyka drospirenonu

Wchłanianie

Drospirenon charakteryzuje się szybkim i całkowitym wchłanianiem po podaniu doustnym. Maksymalne stężenie w surowicy po podaniu pojedynczej dawki osiąga około 21,9 ng/ml po upływie około 1 godziny od przyjęcia. Całkowita biodostępność substancji mieści się w zakresie 76-85%. Istotne jest to, że równoczesne przyjmowanie pokarmów nie wpływa na biodostępność drospirenonu.²

Dystrybucja

Po podaniu doustnym stężenie drospirenonu w surowicy zmniejsza się w dwóch fazach, które charakteryzuje średni końcowy okres półtrwania wynoszący około 35-39 godzin. Substancja wykazuje specyficzny profil wiązania z białkami osocza – wiąże się z albuminami, natomiast nie łączy się z globuliną wiążącą hormony płciowe (SHBG) ani z globuliną wiążącą kortykoidy (CBG). Tylko niewielka część drospirenonu (3-5% całkowitego stężenia) występuje w postaci wolnego steroidu. Średnia pozorna objętość dystrybucji drospirenonu wynosi 3,7-4,2 l/kg.³

Metabolizm

Drospirenon podlega intensywnemu metabolizmowi po podaniu doustnym. W osoczu identyfikuje się dwa główne metabolity: kwasową postać drospirenonu (powstającą wskutek otwarcia pierścienia laktonowego) oraz 4,5-dihydro-3-siarczan drospirenonu (utworzony w wyniku redukcji i przyłączenia grupy siarczanowej). Oba te główne metabolity są farmakologicznie nieaktywne. Dodatkowo drospirenon ulega metabolizmowi tlenowemu, katalizowanemu przez enzymatyczny układ CYP3A4.⁴

Eliminacja

Klirens metaboliczny drospirenonu w surowicy wynosi 1,2-1,5 ml/min/kg, wykazując zmienność osobniczą rzędu około 25%. Drospirenon w niezmienionej postaci jest wydalany jedynie w śladowych ilościach. Metabolity tej substancji są wydalane z kałem i moczem, ze współczynnikiem wydalania wynoszącym od 1,2 do 1,4. Okres półtrwania dla wydalania metabolitów z moczem i kałem wynosi około 40 godzin.⁵

Stan stacjonarny i liniowość

Podczas regularnego stosowania produktu Angeliq stężenia drospirenonu osiągają stan stacjonarny po około 10 dniach. Stężenie tej substancji w surowicy ulega akumulacji z mnożnikiem o wartości od 2 do 3, co wynika z końcowego okresu półtrwania i odstępów pomiędzy dawkami. W stanie stacjonarnym średnie stężenia drospirenonu w surowicy ulegają fluktuacjom w przedziale od 14 do 36 ng/ml. Farmakokinetyka drospirenonu wykazuje proporcjonalność w stosunku do dawki w przedziale 1-4 mg.⁶

Farmakokinetyka estradiolu

Wchłanianie

Estradiol po podaniu doustnym ulega szybkiej i całkowitej absorpcji, jednak jego biodostępność całkowita jest znacznie zmniejszona (do około 5% dawki) z powodu intensywnego metabolizmu zachodzącego w czasie absorpcji i pierwszego przejścia przez wątrobę. Po podaniu pojedynczej dawki produktu Angeliq maksymalne stężenia estradiolu, wynoszące około 22 pg/ml, występują po upływie 6-8 godzin. Warto podkreślić, że przyjmowanie pokarmu nie wpływa na biodostępność estradiolu w porównaniu z zażywaniem produktu na czczo.⁷

Dystrybucja

Po doustnym podaniu produktu Angeliq obserwuje się jedynie stopniowe zmiany stężenia estradiolu w surowicy w zakresie przerw pomiędzy dawkami (do 24 godzin). Końcowy okres półtrwania estradiolu stanowi złożony parametr i mieści się w przedziale 13-20 godzin po podaniu doustnym. Na wartość tę wpływają dwa główne czynniki: obecność dużej puli krążących siarczanów i glukuronidów estrogenu oraz proces recyrkulacji jelitowo-wątrobowej.

Estradiol wykazuje dwa rodzaje wiązania z białkami osocza: nieswoiste z albuminami oraz swoiste z SHBG (globuliną wiążącą hormony płciowe). Około 1-2% krążącego estradiolu występuje w postaci wolnego steroidu, natomiast 40-45% jest związane z SHBG. Pozorna objętość dystrybucji estradiolu po jednorazowym podaniu dożylnym wynosi około 1 l/kg.⁸

Metabolizm

Estradiol podlega szybkiemu metabolizmowi, w wyniku którego powstaje wiele metabolitów i koniugatów. Dwa najważniejsze metabolity to estron i estriol, przy czym tylko estron występuje w istotnych stężeniach w osoczu. Oba te metabolity są farmakologicznie aktywne. Estron osiąga w surowicy około 6-krotnie wyższe stężenia niż estradiol, a stężenia koniugatów estronu są aż 26 razy wyższe niż odpowiadające im stężenia wolnego estronu.⁹

Eliminacja

Klirens estradiolu wynosi około 30 ml/min/kg. Metabolity tej substancji są wydalane głównie z moczem i żółcią, przy czym ich okres półtrwania wynosi około 1 doby.¹⁰

Stan stacjonarny i liniowość

Podczas codziennego stosowania produktu Angeliq stężenia estradiolu osiągają stan stacjonarny po około 5 dniach. Akumulacja powoduje około 2-krotne zwiększenie stężenia estradiolu w surowicy. Doustnie podawany estradiol indukuje wytwarzanie SHBG, co wpływa na dystrybucję w obrębie białek osocza – powoduje zwiększenie frakcji związanej z SHBG i zmniejszenie frakcji związanej z albuminami oraz niezwiązanej. Te zjawiska wskazują na nieliniowość farmakokinetyki estradiolu po przyjęciu produktu Angeliq.

Średnie stężenia estradiolu w surowicy w stanie stacjonarnym mieszczą się w przedziale 20-43 pg/ml przy 24-godzinnych odstępach dawkowania. Parametry farmakokinetyczne estradiolu są proporcjonalne do podanej dawki przy dawkach wynoszących 1 i 2 mg.¹¹

Farmakokinetyka w szczególnych grupach pacjentów

Zaburzenia czynności wątroby

Farmakokinetykę drospirenonu i estradiolu oceniono u 10 pacjentek z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby (stopień B w skali Child Pugh) oraz u 10 zdrowych uczestniczek odpowiadających pierwszej grupie pod względem wieku, masy ciała i wywiadu dotyczącego palenia tytoniu. Rezultaty badania wykazały, że:

• Profile średniego stężenia drospirenonu w surowicy podczas fazy absorpcji i dystrybucji były porównywalne w obu grupach kobiet
• Wartości Cmax oraz tmax były podobne w obu grupach, co sugeruje brak wpływu zaburzeń wątroby na proces absorpcji
• U pacjentek z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby średni okres półtrwania w fazie końcowej był około 1,8 razy wyższy niż u osób z prawidłową funkcją wątroby
• Stwierdzono około 50% zmniejszenie pozornego klirensu po podaniu doustnym (CL/f) u pacjentek z zaburzeniami wątroby

Powyższe wyniki wskazują na istotne zmiany farmakokinetyczne u pacjentek z zaburzeniami czynności wątroby.¹²

Zaburzenia czynności nerek

Oceniano również wpływ niewydolności nerek na farmakokinetykę drospirenonu (podawanego w dawce 3 mg na dobę przez 14 dni) u pacjentek z różnym stopniem wydolności nerek. Wyniki badania wskazały, że:

Liniowa analiza regresji wartości pola pod krzywą stężeń drospirenonu (0-24 godzin) w odniesieniu do klirensu kreatyniny wykazała 3,5-procentowe zwiększenie stężenia, towarzyszące zmniejszeniu klirensu kreatyniny o 10 ml/min. Nie należy jednak spodziewać się klinicznego znaczenia tego niewielkiego zwiększenia.^{80 ml/min). Stężenia DRSP w surowicy w grupie z łagodnymi zaburzeniami czynności nerek były średnio o 37% większe (CLcr 30-50 ml/min) w porównaniu z grupą o prawidłowej czynności nerek. Liniowa analiza regresji wartości pola pod krzywą stężeń DRSP (0-24 godzin) w odniesieniu do klirensu kreatyniny ujawniła 3,5-procentowe zwiększenie, towarzyszące zmniejszeniu klirensu kreatyniny o 10 ml/min. Nie należy się spodziewać klinicznego znaczenia tego niewielkiego zwiększenia.”>13}