Mechanizm działania amlodypiny

Amlodypina należy do grupy farmakoterapeutycznej wybiórczych antagonistów wapnia o dominującym działaniu naczyniowym (kod ATC: C08CA01). Jest antagonistą napływu jonów wapnia z grupy dihydropirydyny, działającym jako powolny inhibitor kanału wapniowego. Jej główny mechanizm działania polega na hamowaniu przezbłonowego napływu jonów wapnia do komórek mięśnia sercowego oraz komórek mięśni gładkich naczyń krwionośnych.¹

Obniżenie ciśnienia tętniczego przez amlodypinę wynika z bezpośredniego działania rozkurczowego na mięśnie gładkie naczyń. W przypadku dławicy piersiowej, chociaż dokładny mechanizm łagodzenia objawów nie jest w pełni wyjaśniony, amlodypina zmniejsza niedotlenienie mięśnia sercowego poprzez dwa główne mechanizmy:²

• Rozszerzenie tętniczek przedwłosowatych, co prowadzi do zmniejszenia oporu obwodowego (obciążenia następczego). Ponieważ częstość skurczów serca pozostaje niezmieniona, takie odciążenie serca zmniejsza zużycie energii przez mięsień sercowy i jego zapotrzebowanie na tlen.³
• Rozszerzenie dużych tętnic i tętniczek wieńcowych zarówno w obszarach niezmienionych, jak i zmienionych wskutek niedokrwienia, co zwiększa zaopatrzenie w tlen u pacjentów ze skurczem tętnic wieńcowych (dławica Prinzmetala).⁴

Skuteczność kliniczna w różnych grupach pacjentów

Pacjenci z nadciśnieniem tętniczym

U pacjentów z nadciśnieniem tętniczym podawanie amlodypiny raz na dobę wywołuje klinicznie istotne obniżenie ciśnienia tętniczego zarówno w pozycji leżącej, jak i stojącej, utrzymujące się przez pełną dobę (24 godziny). Ze względu na powolny początek działania, po podaniu amlodypiny nie obserwuje się gwałtownego obniżenia ciśnienia tętniczego, co ma istotne znaczenie kliniczne.⁵

Ważnym badaniem oceniającym skuteczność amlodypiny w leczeniu nadciśnienia tętniczego było badanie ALLHAT (Antihypertensive and Lipid-Lowering Treatment to Prevent Heart Attack). W tym randomizowanym, kontrolowanym metodą podwójnie ślepej próby badaniu porównywano nowe metody leczenia: amlodypinę w dawce 2,5-10 mg na dobę lub lizynopryl w dawce 10-40 mg na dobę, jako leczenie pierwszego rzutu, z leczeniem tiazydowym lekiem moczopędnym – chlorotalidonem w dawce 12,5-25 mg na dobę u pacjentów z łagodnym lub umiarkowanym nadciśnieniem tętniczym.⁶

Do badania ALLHAT włączono 33 357 pacjentów z nadciśnieniem tętniczym w wieku co najmniej 55 lat, obserwowanych średnio przez 4,9 roku. Wszyscy uczestnicy mieli co najmniej jeden dodatkowy czynnik ryzyka choroby wieńcowej, taki jak: przebyty zawał mięśnia sercowego lub udar (ponad 6 miesięcy przed włączeniem do badania), inna choroba sercowo-naczyniowa o podłożu miażdżycowym (51,5%), cukrzyca typu 2 (36,1%), niskie stężenie cholesterolu HDL < 35 mg/dl (11,6%), przerost lewej komory stwierdzony elektro- lub echokardiograficznie (20,9%) lub palenie papierosów (21,9%).<sup data-drug="Amlodipine Medreg" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="Do badania włączono ogółem 33 357 pacjentów z nadciśnieniem tętniczym, w wieku co najmniej 55 lat, których obserwowano średnio przez 4,9 roku. U pacjentów występował co najmniej jeden dodatkowy czynnik ryzyka rozwoju choroby wieńcowej: przebyty zawał mięśnia sercowego lub udar (ponad 6 miesięcy przed włączeniem do badania) albo inna choroba sercowo – naczyniowa o podłożu miażdżycowym (ogółem 51,5%), cukrzyca typu 2 (36,1%), stężenie cholesterolu HDL 7

Pierwszorzędowy punkt końcowy w badaniu ALLHAT był złożony i obejmował zgony z powodu choroby wieńcowej oraz zawały mięśnia sercowego niezakończone zgonem. Nie wykazano istotnej różnicy w częstości wystąpienia pierwszorzędowego punktu końcowego pomiędzy leczeniem amlodypiną a chlorotalidonem (RR 0,98, 95% CI [0,90-1,07], p = 0,65). W przypadku drugorzędowego punktu końcowego, częstość występowania niewydolności serca była znacznie większa w grupie pacjentów otrzymujących amlodypinę w porównaniu do chlorotalidonu (10,2% wobec 7,7%, RR 1,38, 95% CI [1,25-1,52], p < 0,001). Należy jednak podkreślić, że nie wykazano istotnej różnicy w śmiertelności ze wszystkich przyczyn pomiędzy grupą otrzymującą amlodypinę i grupą otrzymującą chlorotalidon (RR 0,96, 95% CI [0,89-1,02], p = 0,20).<sup data-drug="Amlodipine Medreg" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="Pierwszorzędowy punkt końcowy był złożony i obejmował zgony z powodu choroby wieńcowej oraz zawały mięśnia sercowego niezakończone zgonem. Nie obserwowano istotnej różnicy w częstości wystąpienia pierwszorzędowego punktu końcowego pomiędzy leczeniem z zastosowaniem amlodypiny i chlorotalidonu: RR 0,98, 95% CI (0,90-1,07), p = 0,65. W odniesieniu do drugorzędowego punktu końcowego, częstość występowania niewydolności serca (składowa złożonego sercowo-naczyniowego punktu końcowego) była znacznie większa w grupie pacjentów otrzymujących amlodypinę w porównaniu do chlorotalidonu (10,2% wobec 7,7%, RR 1,38, 95% CI [1,25-1,52], p 8

Pacjenci z dławicą piersiową

U pacjentów z dławicą piersiową podawanie amlodypiny w pojedynczej dawce dobowej wykazuje istotne korzyści kliniczne, takie jak:⁹

• Wydłużenie całkowitego czasu wysiłku fizycznego
• Wydłużenie czasu do wystąpienia objawów dławicowych
• Wydłużenie czasu do obniżenia odcinka ST o 1 mm
• Zmniejszenie częstości występowania napadów dławicowych
• Zmniejszenie zużycia triazotanu glicerolu

Pacjenci z chorobą wieńcową (CAD)

Skuteczność amlodypiny w zapobieganiu zdarzeniom klinicznym u pacjentów z chorobą niedokrwienną serca została oceniona w badaniu CAMELOT (Comparison of Amlodipine vs Enalapril to Limit Occurrences of Thrombosis). Było to niezależne, wieloośrodkowe, randomizowane badanie prowadzone metodą podwójnie ślepej próby, kontrolowane placebo, z udziałem 1997 pacjentów. Przez okres 2 lat 663 uczestników otrzymywało amlodypinę w dawce 5-10 mg, 673 osoby enalapryl w dawce 10-20 mg, a 655 osób placebo, oprócz standardowego leczenia obejmującego statyny, leki beta-adrenolityczne, leki moczopędne i kwas acetylosalicylowy.¹⁰

Wyniki badania CAMELOT wskazują, że stosowanie amlodypiny wiązało się z rzadszymi hospitalizacjami z powodu dławicy piersiowej i rzadszym wykonywaniem zabiegów rewaskularyzacji u pacjentów z CAD. Szczegółowe wyniki dotyczące częstości występowania istotnych zdarzeń klinicznych przedstawiono w poniższej tabeli:¹¹

Pacjenci z niewydolnością serca

Badania hemodynamiczne oraz próby wysiłkowe przeprowadzone u pacjentów z niewydolnością serca klasy II-IV według klasyfikacji NYHA wykazały, że amlodypina nie prowadzi do pogorszenia stanu klinicznego. Oceniano to na podstawie:¹²

• Zdolności do wykonywania wysiłku fizycznego
• Wielkości frakcji wyrzutowej lewej komory
• Objawów klinicznych

W kontrolowanym placebo badaniu PRAISE, w którym oceniano pacjentów z niewydolnością serca klasy III-IV wg NYHA leczonych digoksyną, lekami moczopędnymi i inhibitorami konwertazy angiotensyny, wykazano, że zastosowanie amlodypiny nie zwiększa śmiertelności ani łącznie, chorobowości i śmiertelności pacjentów z niewydolnością serca.¹³

W kolejnym długookresowym badaniu kontrolowanym placebo (PRAISE-2), oceniającym stosowanie amlodypiny u pacjentów z niewydolnością serca stopnia III i IV wg NYHA, bez objawów klinicznych lub wyników badań wskazujących na podłoże niedokrwienne choroby, leczonych ustalonymi dawkami inhibitorów konwertazy angiotensyny, glikozydów naparstnicy i leków moczopędnych, wykazano, że amlodypina nie miała wpływu na śmiertelność z przyczyn sercowo-naczyniowych. W tej samej grupie pacjentów, przyjmowanie amlodypiny wiązało się jednak ze zwiększonym ryzykiem wystąpienia obrzęku płuc.¹⁴

Stosowanie u dzieci

Skuteczność amlodypiny w leczeniu nadciśnienia tętniczego u dzieci została potwierdzona w badaniu klinicznym. W badaniu z udziałem 268 dzieci w wieku 6-17 lat z przeważającym wtórnym nadciśnieniem tętniczym porównywano amlodypinę w dawce 2,5 mg i 5,0 mg z placebo. Wykazano, że obie dawki amlodypiny zmniejszały ciśnienie skurczowe znacząco skuteczniej niż placebo. Różnica w efekcie hipotensyjnym pomiędzy dawką 2,5 mg i 5,0 mg nie była statystycznie istotna.¹⁵

Należy podkreślić, że nie przeprowadzono badań oceniających długoterminowy wpływ amlodypiny na wzrost, dojrzewanie i rozwój ogólny dzieci. Nie określono również długoterminowego wpływu amlodypiny podawanej w dzieciństwie na zmniejszenie chorobowości i śmiertelności po osiągnięciu dorosłości.¹⁶

Dodatkowe właściwości farmakodynamiczne

Warto podkreślić, że amlodypina nie powoduje niekorzystnych działań metabolicznych ani nie zmienia profilu lipidowego osocza, co ma istotne znaczenie kliniczne. Lek jest odpowiedni do stosowania u pacjentów ze współistniejącymi chorobami, takimi jak:¹⁷

• Astma oskrzelowa
• Cukrzyca
• Dna moczanowa

Te korzystne właściwości farmakodynamiczne sprawiają, że amlodypina jest lekiem o szerokim zastosowaniu w różnych populacjach pacjentów, szczególnie u tych z towarzyszącymi chorobami metabolicznymi.