Właściwości farmakokinetyczne leku Alventa

Lek Alventa zawiera wenlafaksynę w postaci chlorowodorku w trzech dawkach: 37,5 mg, 75 mg oraz 150 mg w kapsułkach o przedłużonym uwalnianiu, twardych. Wenlafaksyna podlega intensywnym procesom metabolicznym, głównie z wytworzeniem aktywnego metabolitu O-demetylowenlafaksyny (ODV). Średni okres półtrwania wenlafaksyny wynosi 5±2 godziny, natomiast dla ODV jest to 11±2 godziny. Stężenia stacjonarne zarówno wenlafaksyny, jak i jej głównego metabolitu, osiągane są po około 3 dniach regularnego, doustnego podawania leku. W zakresie dawek od 75 do 450 mg na dobę, wenlafaksyna i ODV wykazują kinetykę liniową.¹

Wchłanianie

Wenlafaksyna charakteryzuje się wysokim stopniem wchłaniania z przewodu pokarmowego – co najmniej 92% pojedynczej dawki doustnej wenlafaksyny w postaci o natychmiastowym uwalnianiu ulega absorpcji. Całkowita biodostępność leku znajduje się w zakresie 40-45%, co jest zależne od metabolizmu ogólnoustrojowego. Po podaniu wenlafaksyny w postaci o natychmiastowym uwalnianiu, maksymalne stężenia wenlafaksyny i ODV w osoczu pojawiają się odpowiednio po około 2 i 3 godzinach. Natomiast w przypadku formulacji o przedłużonym uwalnianiu (kapsułki Alventa), maksymalne stężenia w osoczu osiągane są znacznie później – po 5,5 godzinach dla wenlafaksyny i 9 godzinach dla ODV. Warto zaznaczyć, że mimo wolniejszego wchłaniania z formulacji o przedłużonym uwalnianiu, całkowity stopień absorpcji jest identyczny jak w przypadku postaci o natychmiastowym uwalnianiu. Obecność pokarmu nie wpływa na biodostępność wenlafaksyny ani ODV.²

Dystrybucja

Zarówno wenlafaksyna, jak i jej aktywny metabolit ODV, charakteryzują się stosunkowo niskim stopniem wiązania z białkami osocza w zakresie stężeń terapeutycznych. Wenlafaksyna wiąże się z białkami osocza w około 27%, natomiast ODV w około 30%. Po podaniu dożylnym, objętość dystrybucji wenlafaksyny w stanie stacjonarnym wynosi 4,4±1,6 l/kg, co świadczy o znacznej dystrybucji leku w organizmie.³

Metabolizm

Wenlafaksyna podlega znacznemu efektowi pierwszego przejścia w wątrobie. Badania in vitro i in vivo wykazały, że metabolizm wenlafaksyny przebiega dwoma głównymi szlakami:

• Przekształcenie do głównego aktywnego metabolitu – O-demetylowenlafaksyny (ODV) – przy udziale enzymu CYP2D6
• Metabolizm do pobocznego, mniej aktywnego metabolitu – N-demetylowenlafaksyny – przy udziale enzymu CYP3A4

Badania farmakologiczne wykazały, że wenlafaksyna jest słabym inhibitorem CYP2D6, natomiast nie hamuje aktywności innych ważnych izoenzymów cytochromu P450, takich jak CYP1A2, CYP2C9 oraz CYP3A4.⁴

Wydalanie

Wenlafaksyna i jej metabolity są wydalane głównie przez nerki. W ciągu 48 godzin od przyjęcia dawki, około 87% wenlafaksyny jest wydalane z moczem w różnych postaciach:

• 5% w postaci niezmienionej wenlafaksyny
• 29% jako niesprzężona ODV
• 26% jako sprzężona ODV
• 27% w postaci innych ubocznych, nieaktywnych metabolitów

Średni klirens osoczowy wenlafaksyny w stanie stacjonarnym wynosi 1,3±0,6 l/h/kg, natomiast dla ODV jest to 0,4±0,2 l/h/kg.⁵

Farmakokinetyka w szczególnych grupach pacjentów

Wiek i płeć

Parametry farmakokinetyczne wenlafaksyny i ODV nie są istotnie modyfikowane przez wiek czy płeć pacjenta. Nie jest zatem konieczne dostosowywanie dawkowania leku Alventa w zależności od wieku czy płci.⁶

Pacjenci z różnym fenotypem metabolicznym CYP2D6

U pacjentów z powolnym metabolizmem zależnym od CYP2D6 obserwuje się wyższe stężenia wenlafaksyny w osoczu w porównaniu do osób z fenotypem ekstensywnego metabolizmu. Warto jednak podkreślić, że całkowite wartości AUC dla sumy wenlafaksyny i ODV są podobne w obu tych grupach pacjentów. Z tego powodu stosuje się taki sam schemat dawkowania wenlafaksyny zarówno u osób z powolnym, jak i ekstensywnym metabolizmem CYP2D6.⁷

Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby

U pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby obserwuje się istotne zmiany w farmakokinetyce wenlafaksyny:

• U pacjentów z łagodnymi (klasa A w skali Child-Pugh) i umiarkowanymi (klasa B w skali Child-Pugh) zaburzeniami czynności wątroby występuje wydłużenie okresów półtrwania zarówno wenlafaksyny, jak i ODV
• U tych pacjentów obserwuje się również zmniejszenie klirensu wenlafaksyny i ODV po podaniu doustnym
• Występuje znaczna zmienność osobnicza w parametrach farmakokinetycznych wśród pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby

Dane dotyczące stosowania wenlafaksyny u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby są ograniczone, co wymaga szczególnej ostrożności przy stosowaniu leku w tej grupie.⁸

Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek

U pacjentów dializowanych obserwuje się znaczące zmiany w parametrach farmakokinetycznych wenlafaksyny i ODV:

• Okres półtrwania wenlafaksyny w fazie eliminacji jest wydłużony o około 180%
• Klirens wenlafaksyny jest zmniejszony o około 57% w porównaniu do osób z prawidłową czynnością nerek
• Okres półtrwania ODV w fazie eliminacji jest wydłużony o około 142%
• Klirens ODV jest zmniejszony o około 56%

Ze względu na istotne zmiany w farmakokinetyce, u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek oraz u pacjentów wymagających hemodializy konieczna jest modyfikacja dawkowania leku Alventa.⁹