Właściwości farmakokinetyczne brymonidyny winianu

Produkt leczniczy Alphagan zawierający brymonidynę winian w stężeniu 2 mg/ml (odpowiadającym 1,3 mg brymonidyny) w postaci kropli do oczu, roztworu, charakteryzuje się specyficznymi właściwościami farmakokinetycznymi po podaniu miejscowym do oka. Poniżej przedstawiono szczegółowe dane dotyczące farmakokinetyki tego leku.¹

Charakterystyka ogólna wchłaniania

Po miejscowym podaniu 0,2% roztworu brymonidyny winianu dwa razy na dobę przez okres 10 dni, stężenie substancji czynnej w osoczu osiąga bardzo niskie wartości. Średnie maksymalne stężenie (Cmax) wynosi zaledwie 0,06 ng/ml, co świadczy o minimalnej absorpcji ogólnoustrojowej. Wielokrotne podawanie leku (2 razy na dobę przez 10 dni) prowadzi do niewielkiej kumulacji substancji czynnej we krwi. Pole pod krzywą stężenia w osoczu w czasie 12 godzin (AUC 0-12 h) wynosi 0,31 ng·godz/ml po wielokrotnym podaniu, w porównaniu do 0,23 ng·godz/ml obserwowanego po podaniu pierwszej dawki.²

Okres półtrwania

U człowieka po miejscowym podaniu ocznym brymonidyny winianu, średni okres półtrwania we krwi krążącej wynosi w przybliżeniu 3 godziny.³

Wiązanie z białkami osocza

Brymonidyna po miejscowym podaniu wykazuje umiarkowane powinowactwo do białek osocza, wiążąc się z nimi w około 29%.⁴

Wiązanie z melaniną i dystrybucja w tkankach oka

Brymonidyna charakteryzuje się zdolnością do odwracalnego wiązania z melaniną tkanek oka, co wykazano zarówno w badaniach in vitro, jak i in vivo. Po dwutygodniowym okresie miejscowego podawania leku w postaci kropli do oczu, stężenie brymonidyny w pigmentowanych strukturach oka (tęczówka, ciało rzęskowe, naczyniówka i siatkówka) jest znacząco wyższe (3 do 17 razy) w porównaniu do stężenia osiąganego po podaniu pojedynczej dawki. Zjawisko to nie występuje w przypadku braku melaniny w tkankach oka.⁵

Kliniczne znaczenie wiązania brymonidyny z melaniną u ludzi nie zostało jednoznacznie określone. Warto jednak podkreślić, że w trakcie długoterminowych badań klinicznych nie zaobserwowano istotnych działań niepożądanych dotyczących struktur oka podczas badań biomikroskopowych u pacjentów stosujących Alphagan przez ponad rok. Ponadto, roczne badania bezpieczeństwa prowadzone na małpach, którym podawano winian brymonidyny w dawkach czterokrotnie wyższych niż zalecane u ludzi, nie wykazały znaczącego działania toksycznego na struktury oka.⁶

Metabolizm i wydalanie

Po podaniu doustnym (dane te pomagają zrozumieć losy leku w organizmie po wchłonięciu ogólnoustrojowym) brymonidyna jest dobrze wchłaniana i szybko eliminowana z organizmu. Większość podanej dawki (około 75%) jest wydalana w postaci metabolitów w moczu w ciągu pięciu dni. Niezmienionej postaci leku nie wykryto w moczu, co świadczy o intensywnym metabolizmie brymonidyny.⁷

Szlaki metaboliczne brymonidyny zostały zbadane in vitro na modelach zwierzęcych oraz na hodowlach komórkowych ludzkiej wątroby. Wyniki tych badań wskazują, że metabolizm brymonidyny jest w znacznym stopniu zależny od aktywności oksydazy aldehydowej oraz cytochromu P450. Zatem eliminacja leku z organizmu wydaje się być ściśle związana z metabolizmem wątrobowym.⁸

Wpływ stężenia na parametry farmakokinetyczne

Interesującym aspektem farmakokinetyki brymonidyny jest brak znaczących różnic w wartościach parametrów Cmax i AUC w osoczu po miejscowym podaniu roztworu o różnych stężeniach (0,08%, 0,2% lub 0,5%). Oznacza to, że zmiana stężenia leku w zakresie tych wartości nie wpływa istotnie na wielkość wchłaniania ogólnoustrojowego.⁹

Farmakokinetyka u pacjentów w podeszłym wieku

Badania farmakokinetyczne przeprowadzone u pacjentów w podeszłym wieku (65 lat lub więcej) w porównaniu z młodszymi pacjentami wykazały brak różnic w wartościach parametrów Cmax, AUC oraz okresie półtrwania po podaniu pojedynczej dawki leku. Obserwacje te wskazują, że ogólnoustrojowe wchłanianie i wydalanie brymonidyny nie zależą od wieku pacjenta.¹⁰

Dane z trzymiesięcznego badania klinicznego z udziałem pacjentów w podeszłym wieku potwierdzają, że ogólnoustrojowe narażenie na brymonidynę jest bardzo małe, co jest spójne z obserwacjami dokonanymi w populacji ogólnej.¹¹

Kluczowe cechy farmakokinetyczne brymonidyny winianu