Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Aethoxysklerol 2% 20 mg/ml

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania leku Aethoxysklerol 2%

Aethoxysklerol 2% (lauromakrogol 400) został poddany szczegółowym badaniom przedklinicznym w celu określenia jego profilu bezpieczeństwa przed zastosowaniem u ludzi. Poniżej przedstawiono wyniki badań przeprowadzonych na różnych gatunkach zwierząt laboratoryjnych, obejmujące toksyczność ostrą, wpływ na układ sercowo-naczyniowy, toksyczność po podaniu wielokrotnym, potencjał genotoksyczny oraz wpływ na reprodukcję.

Toksyczność ostra

W badaniach przedklinicznych lauromakrogol 400 wykazał względnie niski profil toksyczności ostrej. Ocena parametrów toksykologicznych po jednorazowym podaniu nie wykazała znaczących zagrożeń dla bezpieczeństwa przy dawkach terapeutycznych.¹

Farmakologiczne badania bezpieczeństwa

Badania farmakologiczne bezpieczeństwa wykazały, że lauromakrogol 400 wywiera działanie ujemne chronotropowe (zmniejszenie częstości akcji serca), inotropowe (zmniejszenie siły skurczu mięśnia sercowego) oraz dromotropowe (spowolnienie przewodnictwa przedsionkowo-komorowego), czemu towarzyszy obniżenie ciśnienia tętniczego krwi. Szczególnej uwagi wymaga fakt, że zaobserwowano dodatkowe działania proarytmiczne przy jednoczesnym stosowaniu lauromakrogolu 400 z innymi środkami do znieczulenia miejscowego.²

Toksyczność po podaniu wielokrotnym

Po wielokrotnym podaniu preparatu Aethoxysklerol, u niektórych zwierząt ze wszystkich badanych gatunków wykryto zmiany histologiczne w:

• jelitach
• nadnerczach
• wątrobie

U królików dodatkowo odnotowano zmiany w nerkach.³

Lauromakrogol 400 powodował krwiomocz u wszystkich badanych gatunków zwierząt. U samców szczurów otrzymujących codziennie lek przez 7 kolejnych dni w dawce 4 mg/kg masy ciała/dobę i wyższej zaobserwowano zwiększenie masy wątroby. Przy dawkach 14 mg/kg/dobę i wyższych odnotowano wzrost aktywności enzymów wątrobowych – AlAT/GPT i AspAT/GOT, co może wskazywać na uszkodzenie hepatocytów.⁴

Potencjał mutagenny

Lauromakrogol 400 został poddany kompleksowym badaniom potencjału genotoksycznego zarówno w warunkach in vitro jak i in vivo. Praktycznie wszystkie przeprowadzone testy dały wyniki negatywne, co wskazuje na brak istotnego działania mutagennego substancji. Jedyny wyjątek stanowił test in vitro, w którym lauromakrogol 400 indukował poliploidalność (zwielokrotnienie liczby chromosomów) w komórkach ssaków. Pomimo tego pojedynczego wyniku, przy stosowaniu produktu leczniczego zgodnie z zaleceniami, nie przewiduje się znaczącego klinicznie potencjału genotoksycznego.⁵

Toksyczność reprodukcyjna

Przeprowadzono szereg badań oceniających wpływ lauromakrogolu 400 na rozrodczość i rozwój potomstwa. Codzienne dożylne podawanie lauromakrogolu 400 przez kilka tygodni lub w okresie organogenezy nie wpływało na:

• płodność samców szczurów
• płodność samic szczurów
• wczesny rozwój zarodkowy u szczurów

Nie wykazano również działania teratogennego (powodującego wady rozwojowe) u szczurów ani królików. Zaobserwowano jednak działanie embriotoksyczne i fetotoksyczne, objawiające się zwiększoną śmiertelnością zarodków/płodów oraz zmniejszoną masą ciała płodów, ale tylko przy stosowaniu dawek toksycznych dla samic.⁶

Interesujące wyniki uzyskano w badaniach na królikach, w których podawanie lauromakrogolu 400 ograniczono do czterech kolejnych dni w okresie organogenezy. W takim schemacie dawkowania nie obserwowano ani toksyczności dla samic, ani działań embriotoksycznych czy fetotoksycznych.⁷

Badania rozwoju około- i pourodzeniowego wykazały, że dożylne podawanie lauromakrogolu 400 samicom szczurów co drugi dzień w późnym stadium ciąży oraz w trakcie karmienia nie wpływało negatywnie na:

• rozwój pourodzeniowy potomstwa
• zachowanie potomstwa
• rozrodczość potomstwa

Ustalono również, że lauromakrogol 400 przenika przez barierę łożyskową u szczurów, co ma istotne znaczenie przy ocenie bezpieczeństwa stosowania leku u kobiet w ciąży.⁸