Właściwości farmakodynamiczne leku Actikerall

Actikerall jest preparatem zawierającym dwie substancje czynne: fluorouracyl (5 mg/g) i kwas salicylowy (100 mg/g), stosowanym w postaci roztworu na skórę. Należy do grupy farmakoterapeutycznej: Leki przeciwnowotworowe; Antymetabolity, Analogi pirymidyn, kod ATC: L01BC52.¹

Mechanizm działania substancji czynnych

Fluorouracyl (FU) jest substancją należącą do leków z grupy cytostatyków o działaniu przeciwmetabolicznym. Dzięki podobieństwu strukturalnemu do tyminy (5-metylouracyl), która występuje w kwasach nukleinowych, zapobiega powstawaniu i przyswajaniu tyminy. Efektem tego działania jest hamowanie syntezy zarówno DNA jak i RNA, co prowadzi do zahamowania wzrostu komórek.²

Kwas salicylowy (KS) stosowany miejscowo wykazuje działanie keratolityczne i zmniejsza hiperkeratozę związaną z rogowaceniem słonecznym. Mechanizm działania kwasu salicylowego jako środka keratolitycznego i działającego litycznie na komórki warstwy rogowej skóry wiąże się z:

• zakłócaniem przylegania korneocytów
• rozpuszczaniem „cementu międzykomórkowego”
• „poluzowaniem” i odłączaniem korneocytów

³

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania

Główne badanie kliniczne III fazy

W wiodącym, wieloośrodkowym, randomizowanym badaniu klinicznym III fazy, kontrolowanym placebo, podwójnie zaślepionym, z trzema grupami w układzie równoległym, uczestniczyło 470 pacjentów z rogowaceniem słonecznym (actinic keratosis, AK) stopnia I do II. Pacjenci otrzymywali jedną z trzech terapii:

• produkt leczniczy Actikerall
• placebo
• diklofenak w żelu (30 mg/g) (DG)

Łącznie 187 pacjentów otrzymywało terapię skojarzoną produktem leczniczym Actikerall przez okres do 12 tygodni.⁴

Pierwszorzędowym punktem końcowym oceny było potwierdzone histologicznie ustąpienie zmiany 8 tygodni po zakończeniu leczenia. Leczenie miejscowe produktem leczniczym Actikerall wykazało wyraźną przewagę nad podawaniem placebo oraz terapią DG. Drugorzędowe punkty końcowe skuteczności, takie jak:

• całkowita liczba zmian
• całkowity rozmiar zmian związanych z rogowaceniem słonecznym
• odpowiedź zmian na leczenie
• ogólna ocena przez lekarza
• ogólna ocena skuteczności przez pacjenta

również potwierdziły wyniki uzyskane dla pierwszorzędowego punktu końcowego.⁵

U 72,0% pacjentów w grupie leczonej produktem leczniczym Actikerall nie stwierdzono rogowacenia słonecznego w materiale pobranym podczas biopsji, podczas gdy odsetek całkowitego ustąpienia zmian w grupie DG i placebo wynosił odpowiednio 59,1% oraz 44,8% (analiza zgodnie z protokołem – per protocol). Odsetek pacjentów, u których wystąpiła całkowita odpowiedź (kliniczne ustąpienie wszystkich zmian), był również największy w grupie otrzymującej produkt leczniczy Actikerall i wynosił 55,4%, w porównaniu z 32,0% w grupie DG oraz 15,1% w grupie placebo.⁶

Do najczęściej występujących działań niepożądanych produktu leczniczego Actikerall należały:

• podrażnienie w miejscu zastosowania, w tym pieczenie (86,1%)
• stan zapalny w miejscu zastosowania (73,3%)
• świąd w miejscu zastosowania (44,9%)
• ból w miejscu zastosowania (25,1%)

Dodatkowo obserwowano miejscowy rumień (w miejscu aplikacji) oraz nadżerki. Co istotne, odsetek pacjentów przerywających leczenie z powodu reakcji skórnych oraz reakcji w miejscu zastosowania był niewielki i wynosił tylko 0,5%.⁷

Drugie badanie kliniczne III fazy

Przeprowadzono również randomizowane, kontrolowane placebo, podwójnie zaślepione, wieloośrodkowe badanie kliniczne III fazy z dwoma grupami w układzie równoległym, w którym uczestniczyło 166 pacjentów z rogowaceniem słonecznym (AK) stopnia I do II. Pacjenci otrzymywali produkt leczniczy Actikerall lub podłoże leku (w stosunku 2:1) przez okres do 12 tygodni. Leczenie polegało na nanoszeniu produktu leczniczego Actikerall lub podłoża leku na obszar chorobowy o powierzchni 25 cm² obejmujący od 4 do 10 zmian klinicznych rogowacenia słonecznego. W podgrupie 30 pacjentów z co najmniej 3 zmianami subklinicznymi, zmiany te identyfikowano przy użyciu refleksyjnej mikroskopii konfokalnej (RCM).⁸

Pierwszorzędowym punktem końcowym badania było całkowite ustąpienie kliniczne (complete clinical clearance, CCC) zmian rogowacenia słonecznego w leczonym obszarze w ciągu 8 tygodni od zakończenia leczenia. Całkowite ustąpienie kliniczne obserwowano u:

• 49,5% pacjentów (analiza ITT) lub 55,1% (analiza per-protocol) z grupy otrzymującej produkt leczniczy Actikerall
• 18,2% (analiza ITT) lub 19,6% (analiza per-protocol) pacjentów w grupie otrzymującej podłoże leku

Wykazano wyraźną wyższość leczenia miejscowego produktem leczniczym Actikerall w porównaniu z leczeniem podłożem leku.⁹

Drugorzędowe punkty końcowe, takie jak:

• częściowe ustąpienie zmian
• całkowita liczba zmian
• stopień ciężkości zmian
• ogólna ocena skuteczności dokonywana przez lekarza
• ogólna ocena skuteczności dokonywana przez pacjenta

potwierdziły wyniki uzyskane dla pierwszorzędowego punktu końcowego.¹⁰

Analiza podgrupy przy użyciu refleksyjnej mikroskopii konfokalnej (RCM), dotycząca całkowitego ustąpienia pojedynczej zmiany klinicznej rogowacenia słonecznego oraz liczby zmian wybranych zmian subklinicznych wykazała, że produkt leczniczy Actikerall jest istotnie bardziej skuteczny w porównaniu z podłożem leku – odpowiednio 87,5% w porównaniu z 44,4%, p = 0,0352 dla zmian klinicznych oraz 89,6% w porównaniu z 47,1%, p = 0,0051 dla zmian subklinicznych.¹¹

Do najczęstszych reakcji niepożądanych związanych ze stosowaniem produktu leczniczego Actikerall należały reakcje w miejscu podania, z których większość miała łagodny przebieg. Zgłoszono następujące działania niepożądane:

• krwawienie w miejscu podania leku – 30 przypadków u 27 pacjentów (24,1%), w tym:
  • 26 przypadków o przebiegu łagodnym
  • 3 przypadki o przebiegu umiarkowanym
  • 1 przypadek o przebiegu ciężkim
• owrzodzenie w miejscu podania – 4 przypadki u 3 pacjentów (2,8%), w tym:
  • 3 przypadki o przebiegu łagodnym
  • 1 przypadek o przebiegu umiarkowanym

Podobnie jak w poprzednim badaniu, odsetek pacjentów przerywających leczenie z powodu reakcji skórnych na lek lub reakcji w miejscu podania był niski – tylko 1 pacjent (0,9%).¹²

Badanie kliniczne II fazy vs krioterapia

Skuteczność kliniczna została dodatkowo potwierdzona w randomizowanym, wieloośrodkowym badaniu klinicznym II fazy w grupach równoległych, w którym metodą porównawczą była krioterapia. W grupie leczonej produktem leczniczym Actikerall (n = 33) odsetek pacjentów z całkowitym histologicznym ustąpieniem zmian w 8 tygodniu po 6-tygodniowym okresie leczenia był większy (62,1%) w porównaniu do grupy leczonej krioterapią (n = 33) w 14. tygodniu po pierwszym leczeniu w dniu 1. i w dniu 21., gdy powtórzenie leczenia było konieczne (41,9%).¹³

Istotną obserwacją było również to, że w grupie leczonej produktem leczniczym Actikerall stwierdzono mniejszy odsetek nawrotów rogowacenia słonecznego podczas kontroli po 6 miesiącach (27,3%) w porównaniu z grupą leczoną krioterapią (67,7%).¹⁴

Badanie nieinterwencyjne – wpływ czasu trwania leczenia

Skuteczność produktu leczniczego Actikerall w zależności od czasu trwania leczenia (od ≤ 4 do > 12 tygodni) oceniono w wieloośrodkowym, nieinterwencyjnym badaniu pacjentów z rogowaceniem słonecznym stopnia I do III (n = 1051). Po około 8 tygodniach od zakończenia leczenia zaobserwowano:

• średnie zmniejszenie liczby zmian o 69,7%
• średnie zmniejszenie wielkości zmian o 82,1%

Efekty te uzyskano u około 50% pacjentów leczonych krócej niż przez 6 tygodni. ^{12 tygodni) wykazano w wieloośrodkowym, nieinterwencyjnym badaniu pacjentów z rogowaceniem słonecznym stopnia I do III (n = 1,051). Po około 8 tygodniach po zakończeniu leczenia, średnie zmniejszenie liczby i wielkości zmian wynosiło odpowiednio 69,7% oraz 82,1%, które uzyskano u około 50% pacjentów leczonych krócej niż przez 6 tygodni.”>15}

Dla każdego czasu trwania leczenia wykazano średnie zmniejszenie liczby zmian o 65-70%:

• ≤ 4 tygodni
• > 4 do ≤ 6 tygodni
• > 6 do ≤ 9 tygodni
• > 9 do ≤ 12 tygodni
• > 12 tygodni

^{4 do ≤ 6 tygodni; > 6 do ≤ 9 tygodni; > 9 do ≤ 12 tygodni; oraz > 12 tygodni) wykazano średnie zmniejszenie liczby zmian o 65-70%.”>16}

Zarówno w badaniu II fazy, jak i w badaniu nieinterwencyjnym, profil bezpieczeństwa produktu leczniczego Actikerall był zgodny z reakcjami niepożądanymi obserwowanymi w innych badaniach.¹⁷

Stosowalność leku w różnych lokalizacjach anatomicznych

Przy podejmowaniu decyzji o leczeniu innych części ciała niż twarz, czoło i nieowłosiona skóra głowy, należy uwzględnić grubość naskórka w różnych lokalizacjach anatomicznych. Zgodnie z danymi z publikacji naukowych, średnia grubość naskórka w różnych częściach ciała wynosi:

• twarz: 49,4 µm
• czoło: 50,3 µm
• górna przednia część tułowia (dekolt): 42,2 µm
• ręce/nogi: 60,1 µm

¹⁸

Klasyfikacja nasilenia rogowacenia słonecznego

Nasilenie rogowacenia słonecznego zostało sklasyfikowane według 4-punktowej skali opracowanej przez Olsena i wsp. 1991 (J Am Acad Dermatol 1991; 24: 738-743):¹⁹

²⁰

Stosowanie u dzieci i młodzieży

Europejska Agencja Leków uchyliła obowiązek dołączania wyników badań produktu leczniczego Actikerall we wszystkich podgrupach populacji dzieci i młodzieży. Podstawą tej decyzji jest uchylenie obowiązku dla całej grupy leków stosowanych w leczeniu rogowacenia słonecznego.²¹