Właściwości farmakokinetyczne
Acenocumarol WZF 1 mg

Właściwości farmakokinetyczne acenocumarolu

Acenocumarol WZF to produkt leczniczy zawierający 1 mg acenokumarolu w postaci tabletek. Tabletki te mają barwę białą, są podłużne, obustronnie wypukłe z obrzeżem oraz linią podziału umożliwiającą podział na równe dawki. Farmakodynamika tego leku jest ściśle związana z jego właściwościami farmakokinetycznymi, które determinują skuteczność jego działania przeciwzakrzepowego.¹

Wchłanianie acenocumarolu

Acenokumarol stanowi mieszaninę racemiczną dwóch enancjomerów: R(+) i S(-). Po podaniu doustnym charakteryzuje się szybkim wchłanianiem. Co najmniej 60% podanej dawki przenika do krążenia ogólnego, co wskazuje na znaczną dostępność biologiczną leku.²

Maksymalne stężenia we krwi osiągane są stosunkowo szybko – w ciągu 1 do 3 godzin po podaniu dawki pojedynczej 10 mg, wynosząc 0,3±0,05 mg/ml. Istotną cechą farmakokinetyki acenokumarolu jest proporcjonalność parametrów farmakokinetycznych do wielkości dawki w zakresie 8 do 16 mg – dotyczy to zarówno maksymalnego stężenia w osoczu, jak i pola pod krzywą stężeń we krwi (AUC).³

Należy podkreślić, że u różnych pacjentów obserwuje się duże różnice w stężeniach acenokumarolu we krwi. Z tego względu nie można ustalić bezpośredniej korelacji pomiędzy stężeniami acenokumarolu w osoczu a określonym stężeniem protrombiny, co ma istotne znaczenie kliniczne przy monitorowaniu leczenia.⁴

Dystrybucja acenocumarolu

Po wchłonięciu większość podanego acenokumarolu znajduje się w osoczu, gdzie charakteryzuje się wysokim stopniem wiązania z białkami osocza – 98,7% leku jest związane, głównie z albuminami. Ta cecha ma istotny wpływ na objętość dystrybucji oraz potencjalne interakcje z innymi lekami, które mogą wypierać acenokumarol z połączeń z białkami.⁵

Pozorna objętość dystrybucji różni się dla poszczególnych enancjomerów acenokumarolu:

• Dla enancjomeru R(+) wynosi 0,16-0,18 l/kg
• Dla enancjomeru S(-) jest nieco większa i wynosi 0,22-0,34 l/kg

Ta różnica może przyczyniać się do odmiennej aktywności farmakologicznej poszczególnych enancjomerów.⁶

Acenokumarol przenika przez barierę łożyskową, co ma kluczowe znaczenie w kontekście przeciwwskazań do stosowania leku u kobiet w ciąży. Przenika również do mleka kobiet karmiących piersią, jednak w bardzo małych ilościach, które zazwyczaj nie są wykrywalne standardowymi metodami analitycznymi.⁷

Metabolizm acenocumarolu

Acenokumarol podlega złożonemu metabolizmowi wielokierunkowemu. Główne szlaki metaboliczne obejmują:

1. Hydroksylację – prowadzącą do powstania pochodnych 6- i 7-hydroksylowych enancjomerów acenokumarolu
2. Redukcję grupy karbonylowej – prowadzącą do powstania dwóch różnych metabolitów zawierających grupę metylohydroksylową
3. Redukcję grupy nitrowej – prowadzącą do powstania metabolitu z grupą aminową

⁸

W procesie metabolizmu acenokumarolu uczestniczą głównie enzymy cytochromu P450, przede wszystkim CYP450 2C9, który odpowiada za powstawanie pochodnych hydroksylowych. W metabolizmie enancjomeru R(+) acenokumarolu uczestniczą również inne enzymy, takie jak CYP1A2 i CYP2C19.⁹

Istotną informacją jest fakt, że żaden z metabolitów acenokumarolu nie ma udziału w działaniu przeciwzakrzepowym substancji macierzystej u ludzi, choć w badaniach przeprowadzonych na zwierzętach wszystkie te metabolity wykazywały aktywność farmakologiczną.¹⁰

Klinicznie istotna jest zmienność genetyczna enzymu CYP2C9, obserwowana u około 14% populacji, która może wpływać na odpowiedź na terapię acenokumarolem. Polimorfizm tego enzymu może prowadzić do zmiennej aktywności metabolicznej, a w konsekwencji do różnic w skuteczności i bezpieczeństwie leczenia u poszczególnych pacjentów.¹¹

Eliminacja acenocumarolu

Okres półtrwania acenokumarolu w osoczu wynosi od 8 do 11 godzin, co determinuje częstość dawkowania tego leku. Klirens osoczowy acenokumarolu po podaniu doustnym może sięgać 3,65 l/kg.¹²

Istnieją znaczące różnice w klirensie poszczególnych enancjomerów acenokumarolu. Całkowity osoczowy klirens enancjomeru R(+), który charakteryzuje się znamiennie większą aktywnością przeciwzakrzepową, jest znacznie mniejszy od klirensu enancjomeru S(-). Ta różnica przyczynia się do dominującego udziału enancjomeru R(+) w efekcie farmakologicznym pomimo racemicznego składu leku.¹³

Acenokumarol jest wydalany z organizmu głównie w postaci metabolitów. Tylko bardzo niewielka część podanej dawki (0,12 do 0,18%) jest wydalana w moczu w postaci niezmienionej. Kumulacyjne wydalanie w ciągu tygodnia acenokumarolu wraz z jego metabolitami wynosi:

• Do 60% podanej dawki – przez nerki z moczem
• Około 29% podanej dawki – z kałem

¹⁴

Farmakokinetyka u pacjentów w podeszłym wieku

U pacjentów w podeszłym wieku (powyżej 70. roku życia) obserwuje się pewne odrębności w farmakokinetyce acenokumarolu. Badania wykazały, że u tych pacjentów stężenia acenokumarolu w osoczu, które zapewniały uzyskanie oczekiwanego stężenia protrombiny, były większe niż u młodszych pacjentów, mimo stosowania podobnych dawek leku. Wskazuje to na możliwą zmianę wrażliwości na acenokumarol wraz z wiekiem, co może wymagać modyfikacji dawkowania u osób starszych.¹⁵

Parametry farmakokinetyczne acenokumarolu