Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania leku

Dane przedkliniczne dotyczące chlorowodorku azelastyny wskazują na jego dobry profil bezpieczeństwa przy stosowaniu w dawkach terapeutycznych. Badania obejmowały ocenę toksyczności ostrej i przewlekłej, właściwości uczulających, potencjału mutagennego i rakotwórczego oraz wpływu na reprodukcję.¹

Toksyczność ostra

W badaniach toksyczności ostrej, po doustnym podaniu chlorowodorku azelastyny dorosłym zwierzętom laboratoryjnym zaobserwowano działanie na ośrodkowy układ nerwowy (OUN) w postaci zmniejszenia ruchliwości spontanicznej, pobudzenia, drżeń oraz skurczów. Efekty te wystąpiły dopiero po zastosowaniu dawek 300-1700 razy większych od maksymalnej dawki dobowej przewidzianej dla ludzi. U młodych szczurów podobne objawy obserwowano już przy dawkach około 100-krotnie przekraczających dawkę terapeutyczną u ludzi.²

Toksyczność po podaniu wielokrotnym

Pierwsze objawy toksyczności podczas badań z wielokrotnym doustnym podawaniem chlorowodorku azelastyny u szczurów i psów były obserwowane dopiero po zastosowaniu dawek 75-krotnie przewyższających maksymalną dawkę dobową stosowaną u ludzi.³

W badaniach na szczurach stwierdzono, że głównymi narządami docelowymi, na które działa lek przy dawkach 200-krotnie przekraczających dawkę terapeutyczną stosowaną u ludzi (w przeliczeniu na masę ciała), są:

• Wątroba – z objawami takimi jak:
  • zwiększenie aktywności enzymów (AspAT, AlAT i fosfataza zasadowa)
  • zwiększenie masy narządu
  • hipertrofia komórek
  • stłuszczenie komórek
• Nerki – z objawami takimi jak:
  • zwiększenie stężenia azotu mocznikowego
  • zwiększenie objętości moczu
  • zwiększenie wydalania jonów (sodowych, potasowych i chlorkowych)
  • zwiększenie masy narządu

Istotne jest, że dawki nie wywołujące objawów toksyczności (NOAEL) zarówno u młodych, jak i dojrzałych zwierząt były co najmniej 30-krotnie wyższe od maksymalnej doustnej dawki terapeutycznej stosowanej u ludzi, co wskazuje na szeroki margines bezpieczeństwa.⁴

Długoterminowe (6-miesięczne) badania z podawaniem donosowym przeprowadzono na szczurach i psach. Maksymalne możliwe dawki (u szczurów – około 130-krotnie, u psów – około 25-krotnie większe od dawek terapeutycznych stosowanych donosowo u ludzi) nie wywołały ani toksycznego działania miejscowego, ani specyficznej toksyczności narządowej. Wyniki te są szczególnie istotne, gdyż odpowiadają bezpośrednio drodze podania leku w postaci aerozolu do nosa.⁵

Właściwości uczulające

W badaniach na świnkach morskich chlorowodorek azelastyny nie wykazywał właściwości uczulających, co jest istotnym aspektem przy stosowaniu leku w schorzeniach alergicznych.⁶

Mutagenność i rakotwórczość

Chlorowodorek azelastyny został poddany szeregowi testów oceniających potencjał mutagenny i rakotwórczy. W standardowych testach przeprowadzonych zarówno in vivo jak i in vitro nie wykazano działania mutagennego. Substancja nie wykazywała również działania rakotwórczego w długoterminowych badaniach przeprowadzonych na myszach i szczurach.⁷

Toksyczny wpływ na reprodukcję

Badania na modelach zwierzęcych wykazały, że małe ilości chlorowodorku azelastyny przenikają przez barierę łożyska oraz do mleka matki. Ocena potencjalnych efektów embriotoksycznych uwzględniała trzy gatunki zwierząt laboratoryjnych:⁸

• Szczury
• Myszy
• Króliki

Objawy działania teratogennego zaobserwowano wyłącznie u myszy po podaniu wysokiej dawki wynoszącej 68,6 mg/kg masy ciała na dobę. Najmniejsza dawka wywołująca objawy embriotoksyczne u wszystkich trzech badanych gatunków wynosiła 30 mg/kg masy ciała na dobę.⁹

W badaniach na szczurach, którym podawano doustnie do 30 mg/kg masy ciała na dobę w ostatnim trymestrze ciąży i w okresie laktacji, nie stwierdzono:

• zaburzeń rozwojowych płodu
• nieprawidłowości w przebiegu porodu
• zaburzeń rozwoju potomstwa

Wpływ na płodność samic szczurów był niejednoznaczny – w jednym z dwóch przeprowadzonych badań zaobserwowano zaburzenia płodności już po podaniu dawki 3 mg/kg masy ciała na dobę drogą doustną i większej. Natomiast w drugim badaniu nie odnotowano wpływu na płodność nawet przy dawkach do 30 mg/kg masy ciała na dobę podawanych doustnie.¹⁰

Podsumowując, dane przedkliniczne dotyczące bezpieczeństwa stosowania chlorowodorku azelastyny wskazują na szeroki margines bezpieczeństwa przy stosowaniu terapeutycznym u ludzi, szczególnie w postaci donosowej, która jest związana z niską ekspozycją ogólnoustrojową.¹¹