Reumatoidalne zapalenie stawów związane z łuszczycą
Patofizjologia i mechanizm
Łuszczycowe zapalenie stawów (PsA) to heterogenna, przewlekła choroba immunozależna, charakteryzująca się zapaleniem układu mięśniowo-szkieletowego, obejmującym stawy, przyczepy ścięgniste, stawy kręgosłupa oraz palce. Patogeneza PsA jest wieloczynnikowa, z udziałem predyspozycji genetycznych (m.in. allele HLA-B27, HLA-B38, HLA-B39, HLA-Cw6), czynników środowiskowych (dysbioza, stres mechaniczny, otyłość, palenie tytoniu, infekcje) oraz aktywacji układu odpornościowego wrodzonego i nabytego. Kluczową rolę odgrywają cytokiny prozapalne, takie jak TNF-α, IL-23, IL-17A i IL-22, które prowadzą do zapalenia błony maziowej, erozji kości oraz nieprawidłowego tworzenia nowej tkanki kostnej. W patogenezie istotne jest zaburzenie równowagi między osteoklastogenezą a osteoblastogenezą, co skutkuje destrukcją stawów i tworzeniem entezofitów. Aktywacja osi IL-23/Th17 oraz szlaków JAK/STAT jest kluczowa dla utrzymania przewlekłego stanu zapalnego i proliferacji komórek maziowych.
- Wprowadzenie do patogenezy reumatoidalnego zapalenia stawów związanego z łuszczycą
- Podłoże genetyczne i czynniki środowiskowe
- Mechanizmy immunologiczne w patogenezie PsA
- Rola cytokin prozapalnych
- Oś IL-23/IL-17 w patogenezie PsA
- Rola komórek T w patogenezie PsA
- Rola komórek dendrytycznych i nowy mechanizm TNFR2/cDC1
- Mechanizmy destrukcji stawów i kości
- Zapalenie przyczepów ścięgnistych jako pierwotne miejsce zapalenia
- Mechanizmy resorpcji kości i rola osteoklastów
- Mechanizmy tworzenia nowej kości i zapalenia chrząstki
- Rola szlaku JAK/STAT w patogenezie PsA
- Podsumowanie patogenezy reumatoidalnego zapalenia stawów związanego z łuszczycą
Wprowadzenie do patogenezy reumatoidalnego zapalenia stawów związanego z łuszczycą
Reumatoidalne zapalenie stawów związane z łuszczycą (łuszczycowe zapalenie stawów, PsA) jest heterogenną, przewlekłą, immunozależną chorobą zapalną charakteryzującą się zapaleniem układu mięśniowo-szkieletowego (zapalenie stawów, zapalenie przyczepów ścięgnistych, zapalenie stawów kręgosłupa i zapalenie palców), które zwykle występuje u pacjentów z łuszczycą12. Patogeneza PsA jest złożona i wieloczynnikowa, obejmująca wzajemne oddziaływanie genetycznej predyspozycji, czynników środowiskowych oraz aktywację układu odpornościowego wrodzonego i nabytego, chociaż wskazuje się również na udział procesów autozapalnych13.
Dotychczasowe badania wykazały, że łuszczycowe zapalenie stawów i łuszczyca skóry współdzielą wspólne mechanizmy patogenetyczne, chociaż istnieją między nimi istotne różnice4. Potwierdzają to nakładające się allele ryzyka genetycznego, wspólne czynniki wyzwalające i szlaki cytokinowe, jednak komórki rezydentne w skórze i stawach są znacząco różne, a aktywność kliniczna zmian skórnych i stawowych często różni się u poszczególnych pacjentów4. Dane z badań klinicznych wskazują również, że blokada niektórych cytokin (np. IL-17 lub IL-23) jest niezwykle skuteczna w monoterapii łuszczycy, ale nie wykazuje tak wysokiej skuteczności w PsA5.
Podłoże genetyczne i czynniki środowiskowe
Badania genetyczne, w tym analizy asocjacyjne całego genomu (GWAS), potwierdzają, że łuszczycowe zapalenie stawów jest chorobą o wysokiej dziedziczności, uwarunkowaną przez wiele genów, które indywidualnie mają niewielki lub umiarkowany wpływ na ryzyko zachorowania56. Współczynnik ryzyka nawrotu PsA u krewnych pierwszego stopnia pacjentów z tą chorobą szacuje się na 30-55, podczas gdy dla łuszczycy wynosi on 8-107.
Genetyczny region głównego kompleksu zgodności tkankowej (MHC) w krótkim ramieniu chromosomu 6 zawiera kilka alleli lub haplotypów ludzkich antygenów leukocytarnych (HLA) klasy I, które są związane ze zwiększonym ryzykiem rozwoju łuszczycy i PsA oraz z określonymi fenotypami klinicznymi choroby89. Najważniejsze loci podatności genetycznej obejmują7:
- Wczesne początki łuszczycy: HLA-Cw6, HLA-B57, HLA-DR7 i HLA-B17, przy czym wariant HLA-Cw*0602 wykazuje silne powiązanie
- PsA: HLA-B27, HLA-B38, HLA-B39 i HLA-Cw6
Oprócz kompleksu MHC, kilka polimorfizmów pojedynczego nukleotydu (SNP) w genach il23r (receptor IL-23), TNFAIP3 (białko A20 regulowane przez TNF) i PTPN22 (białkowa fosfataza tyrozynowa typu 22 niereceptorowego), a także SNP w obrębie locus podatności 5q31, wykazuje silniejszy związek z PsA niż z łuszczycą89.
Wśród czynników środowiskowych, które mogą wyzwalać lub nasilać PsA, można wymienić810:
- Dysbiozę – zaburzenie równowagi w składzie, dystrybucji lub aktywności metabolicznej gatunków komensalnych tworzących normalną mikroflorę barier ludzkiego organizmu1112
- Stres mechaniczny na przyczepy ścięgniste (zjawisko Koebnera „głębokiego”)1113
- Otyłość – badania wykazały, że prawdopodobieństwo otyłości jest wyższe u pacjentów z PsA niż u pacjentów z RZS, łuszczycą i populacją ogólną14
- Palenie tytoniu – które zostało pozytywnie powiązane z ryzykiem wystąpienia PsA w populacji ogólnej14
- Infekcje – które działają jako czynnik wyzwalający dla układu odpornościowego w rozwoju choroby immunozależnej14
Rola urazów i stresu mechanicznego
Urazy i stres mechaniczny odgrywają istotną rolę w patogenezie PsA. Obciążenie mechaniczne jest ważnym czynnikiem w zdrowiu i chorobach układu mięśniowo-szkieletowego11. Rola stresu mechanicznego w urazach przeciążeniowych, takich jak tendinopatia, jest znana od dawna, ale obecnie stres mechaniczny jest również wskazywany jako możliwy czynnik wyzwalający niektóre formy przewlekłego zapalenia stawów, w tym łuszczycowe zapalenie stawów11.
Proponuje się, że czynniki specyficzne dla tkanek, w tym mikrourazy i stres biomechaniczny, wywołują nieprawidłowe odpowiedzi układu odpornościowego wrodzonego i utrzymujące się zapalenie, potencjalnie łącząc zmiany paznokci w łuszczycy z zapaleniem przyczepów ścięgnistych i zajęciem stawów w PsA15. Dane wskazują na możliwe powiązanie między lokalizacją choroby a miejscami w układzie szkieletowym, które podlegają powtarzającemu się obciążeniu mechanicznemu16.
Mechanizmy immunologiczne w patogenezie PsA
Odpowiedź immunologiczno-zapalna jest wyzwalana u pacjentów z predyspozycją genetyczną po interakcji z określonymi czynnikami środowiskowymi (dysbioza, stres biomechaniczny, otyłość)1412. W patogenezie PsA uczestniczą zarówno odporność wrodzona, jak i nabyta17.
Rola cytokin prozapalnych
Badania zidentyfikowały kilka szlaków immunologiczno-zapalnych definiowanych przez cytokiny (IL-23/IL-17, TNF), co doprowadziło do opracowania skutecznych celów terapeutycznych12. Kluczowe cytokiny zaangażowane w patogenezę PsA to:
- TNF-α (czynnik martwicy nowotworu alfa) – odgrywa kluczową rolę w rekrutacji i aktywacji neutrofili i komórek jednojądrzastych, stymulacji osteoklastów oraz produkcji cytokin prozapalnych, prowadząc do zapalenia błony maziowej, neoangiogenezy, resorpcji kości i destrukcji chrząstki18
- IL-23 – kluczowa cytokina promująca fenotyp Th17, znacząco zwiększona w zmianach łuszczycowych w porównaniu ze skórą niezmienioną i normalną19
- IL-17A – działa na wiele typów komórek, w tym keratynocyty w skórze i fibroblasty podobne do błony maziowej w stawie, zwiększając produkcję mediatorów, które pomagają utrzymać przewlekły stan zapalny20
- IL-22 – może pośredniczyć w tworzeniu kości w modelu zwierzęcym spondyloartropatii20
W błonie maziowej i płynie maziowym pacjentów z PsA występuje zwiększony poziom cytokin prozapalnych, w tym TNF-alfa, IL-1, IL-6, IL-8, IL-10 i matrycowych metaloproteinaz721. Podwyższony poziom TNF prowadzi do dużej liczby komórek prekursorowych osteoklastów krążących we krwi, co ostatecznie prowadzi do destrukcji stawów21.
Oś IL-23/IL-17 w patogenezie PsA
Nieprawidłowa aktywacja osi IL-23/Th17 jest dominującą patologią w PsA22. IL-23 reguluje komórki Th17 poprzez indukowanie szlaków sygnałowych kinazy tyrozynowej 2 (Tyk2), kinazy Janusa 2 (JAK2) oraz przekaźnika sygnału i aktywatora transkrypcji 3 (STAT3), które razem stymulują produkcję IL-17, IL-21, IL-22, G-CSF i czynnika martwicy nowotworu (TNF-α), sprzyjając zapaleniu tkanek22.
Obecność IL-12 i IFN-α stymuluje odpowiedź Th1, która uwalnia TNFα i IFN-γ. IL-23, TGFβ, IL-6 i IL-1β aktywują odpowiedź Th17 w obecności IL-23, prowadząc do uwolnienia IL-17 (głównie izoformy A), IL-22, IL-26 i CCL2012. Mimo że IL-17 jest kluczowa dla patofizjologii PsA, inne cytokiny są potrzebne do koordynowania szlaków sygnałowych12.
Badania sugerują, że PsA jest napędzane przez aktywację komórek Th17 sprzężoną z zapaleniem promowanym przez TNF13. Upregulacja TNF-alfa i RANKL oraz ich wpływ na osteoklasty są ważnymi mechanizmami w patogenezie erozyjnego łuszczycowego zapalenia stawów13.
Rola komórek T w patogenezie PsA
Dowody wskazują, że PsA jest chorobą autoimmunologiczną, w której centralną rolę odgrywa komórka T CD8+23. W PsA nie wykrywa się autoprzeciwciał, co odróżnia ją i inne choroby związane z klasą I MHC, takie jak zesztywniające zapalenie stawów kręgosłupa, od chorób autoimmunologicznych związanych z allelami MHC klasy II, w których autoprzeciwciała, prawdopodobnie powstałe dzięki pomocy komórek T CD4+, są wyraźne23.
Analizy infiltrujących komórek T w płynach i tkankach stawowych PsA ujawniły dwie cechy. Pierwsza to obecność dużych ekspansji klonów komórek T CD8+, co wskazuje na udział odpowiedzi immunologicznej adaptacyjnej w chorobie24. Jednak te rozszerzone klony nie posiadały oczywistych wspólnych motywów strukturalnych, które sugerowałyby obecność napędu antygenowego przez jeden lub kilka peptydowych autoantygenów25.
Ostatnie badania sugerują również, że komórki CD4+, a nie CD8+, produkują IL-17A po aktywacji receptora komórek T (TCR) w PsA26. W przeciwieństwie do komórek CD4+, komórki CD8+ T pochodzące z płynu maziowego PsA nie wydzielały IL-17A po stymulacji przez receptor komórek T26.
Rola komórek dendrytycznych i nowy mechanizm TNFR2/cDC1
Komórki dendrytyczne zostały znalezione w płynie maziowym pacjentów z PsA i są reaktywne w mieszanej reakcji leukocytów; wnioskuje się, że komórki dendrytyczne prezentują nieznany antygen komórkom CD4+ w stawach i skórze pacjentów z PsA, prowadząc do aktywacji komórek T27.
Nowsze badania koncentrują się na odkrywaniu szlaków sygnałowych, które napędzają progresję chorób łuszczycowych, skupiając się szczególnie na sygnalizacji receptora czynnika martwicy nowotworu alfa (TNF-α)28. Wyniki sugerują, że TNFR2 (receptor TNF typu 2) ułatwia zapalenie podobne do PsA poprzez aktywację konwencjonalnych komórek dendrytycznych typu 1 (cDC1), kluczowej podgrupy komórek prezentujących antygen28. Te odkrycia ustanawiają oś TNFR2/cDC1 jako wcześniej niescharakteryzowany mechanizm napędzający PsA29.
Mechanizmy destrukcji stawów i kości
Aktywacja układu odpornościowego prowadzi do zapalenia błony maziowej, zapalenia przyczepów ścięgnistych, erozji i uszkodzeń chrząstki stawowej i skóry2. W PsA zapalenie może dotyczyć błony maziowej, ścięgien, przyczepów ścięgnistych, torebek stawowych, a także chrząstek i kości18.
Zapalenie przyczepów ścięgnistych jako pierwotne miejsce zapalenia
Uważa się, że przyczep ścięgnisty jest pierwotnym miejscem procesu zapalnego, który rozprzestrzenia się na inne struktury okołostawowe i stawowe, prowadząc do rozwoju zapalenia błony maziowej, zapalenia palców, zapalenia stawów kręgosłupa i zapalenia kości18. Badania obrazowe podkreśliły zaangażowanie przyczepów ścięgnistych w łuszczycowym zapaleniu stawów i możliwe jest, że antygeny pochodzące z przyczepów ścięgnistych mogą wyzwalać odpowiedź immunologiczną, która jest krytycznie zaangażowana w patogenezę choroby30.
Gdy występuje uraz lub stres biomechaniczny w miejscu przyczepu ścięgnistego, uwalniana jest IL-23, która aktywuje komórki Th17 i cytokiny, takie jak IL-22 i TNF, powodując zapalenie, erozję kości i nieprawidłowe tworzenie kości31. IL-22 i inne czynniki stymulują komórki mezenchymalne do różnicowania się w osteoblasty, tworząc entezofity w obwodowych przyczepach ścięgnistych i stawach oraz syndesmofity w kręgosłupie31.
Mechanizmy resorpcji kości i rola osteoklastów
Mechanizmy resorpcji kości w PsA są słabo poznane. Jednak obecność sąsiadującej resorpcji kości i tworzenia nowej kości sugeruje zaburzony wzorzec przebudowy kości w stawie łuszczycowym32. U pacjentów z PsA, szczególnie tych z erozjami kostnymi na zdjęciach rentgenowskich stawów, zaobserwowano znaczny wzrost częstości występowania prekursorów osteoklastów (OCP) we krwi w porównaniu do zdrowych kontroli32.
Wyniki te sugerują, że wysoki krążący poziom TNF-alfa indukuje dojrzewanie komórek jednojądrzastych krwi obwodowej (PBMC) do prekursorów osteoklastów (OCP). OCP migrują i wchodzą do błony maziowej lub kości PsA poprzez cząsteczki adhezyjne śródbłonka upregulowane przez TNF-alfa, gdzie angażują komórki stromalne wyrażające RANKL i dodatkowy TNF-alfa. To indukuje pełne dojrzewanie do osteoklastów i może następować resorpcja kości32.
Osteoklasty ostatecznie prowadzą do destrukcji stawów obserwowanej w łuszczycowym zapaleniu stawów21. Upregulacja TNF-alfa i RANKL oraz ich wpływ na osteoklasty są ważnymi mechanizmami w patogenezie erozyjnego łuszczycowego zapalenia stawów13.
Mechanizmy tworzenia nowej kości i zapalenia chrząstki
Mechanizm napędzający cechy zapalenia stawów obwodowych, takie jak ankyloza, zapalenie okostnej i tworzenie entezofitów, jest mniej zrozumiały, ale uważa się, że zaangażowane są szlaki sygnalizacyjne prostaglandyny E i szlaki białka morfogenetycznego kości (BMP)13.
W PsA IL-17 zwiększa osteoklastogenezę, podczas gdy IL-22 promuje tworzenie nowej kości. Właściwa równowaga między IL-17, IL-22 i IL-23 jest niezbędna do utrzymania homeostazy kości18.
Cytokiny prozapalne wydzielane w przebiegu łuszczycy mogą stymulować chondrocyty do produkcji destrukcyjnych proteaz, co prowadzi do utraty proteoglikanów, upośledzenia wiązek kolagenowych z jednoczesnym uwolnieniem oligomerycznego białka macierzy chrząstki (COMP)33.
Rola szlaku JAK/STAT w patogenezie PsA
Badania wykazały, jak białka zapalne zwane cytokinami zdejmują hamulce ze wzrostu komórek maziowych w stawach, prowadząc do nieprawidłowej akumulacji tkanek, która jest związana z łuszczycowym zapaleniem stawów10. W łuszczycowym zapaleniu stawów komórki T migrują do tkanki stawowej, uwalniając cytokiny zapalne. Naukowcy od dawna wiedzieli, że te cytokiny aktywują szlak JAK/STAT, prowadząc do masywnego zapalenia. Jednak nowsze badania dodają kolejny rozdział do tej historii, pokazując, że aktywacja JAK/STAT napędza również hiperproliferację komórek maziowych i tworzenie łuszczki10.
JAK/STAT jest pod wpływem kilku cytokin w łuszczycowym zapaleniu stawów, w tym IL9 i IL22, co ostatecznie prowadzi do zwiększenia liczby komórek maziowych. Jednak gdy hamujemy JAK, można zauważyć, że proliferacja jest zmniejszona. Te wyniki pokazują, że JAK odgrywa kluczową rolę w regulacji proliferacji komórek maziowych34.
Z klinicznego punktu widzenia badania te wykazały, że hamowanie JAK zmniejszało nieprawidłowe tworzenie się tkanki i związane z tym uszkodzenie stawów, ujawniając, jak leki hamujące JAK mogą być stosowane do modulowania łuszczycowego zapalenia stawów34.
Podsumowanie patogenezy reumatoidalnego zapalenia stawów związanego z łuszczycą
Patogeneza łuszczycowego zapalenia stawów jest złożona, z wzajemnym oddziaływaniem czynników genetycznych i środowiskowych prowadzących do nieprawidłowej aktywacji immunologicznej, możliwie w skórze, jelicie lub przyczepie ścięgnistym, prowadząc do utrzymującego się zapalenia w błonie maziowej i strukturach okołostawowych, prowadzącego do utraty kości, a także tworzenia nowej kości3536.
W modelu tym u niektórych pacjentów z łuszczycą rozwija się faza nieprawidłowej odpowiedzi immunologicznej w skórze, jelicie lub przyczepie ścięgnistym, która następnie prowadzi do subklinicznego zapalenia, w którym czułe metody obrazowania wykazują zapalenie układu mięśniowo-szkieletowego, ale pacjent jest bezobjawowy37.
Terapie przeciwcytokinowe wskazują również na hierarchię cytokin tkankowych, gdzie IL-23 i IL-17 są ważne dla łuszczycy skóry, TNF, IL-17 i IL-23 dla zapalenia błony maziowej obwodowej, TNF i IL-17 dla zapalenia stawów osiowych, IL-17 i IL-12/23 dla zapalenia przyczepów ścięgnistych oraz TNF i IL-12/23 dla zapalnych chorób jelit37.
Zaburzenia aktywacji odpowiedzi immunologicznej wrodzonej i adaptacyjnej przyczyniają się do przewlekłych procesów chorobowych zarówno w łuszczycy, jak i PsA38. W PsA zarówno skóra, jak i stawy wykazują wyraźny naciek limfocytarny składający się z aktywowanych komórek T CD4+ i CD8+, a także zwiększoną infiltrację neutrofilów38.
Badania podstawowe i badania kliniczne zapewniają dwukierunkowe podejście do lepszego zrozumienia patofizjologii choroby. Badania podstawowe identyfikują możliwe mechanizmy w patofizjologii choroby, a interwencyjne badania kliniczne mogą określić, czy te mechanizmy są ważne, a jeśli tak, to dla których cech choroby i w jakiej proporcji pacjentów20.
Kolejne rozdziały
Zapraszamy do dalszego czytania naszego leksykonu.
Wybierz kolejny rozdział z menu poniżej, aby otworzyć nową podstronę kompedium wiedzy i uzyskać szczegółowe informację o leku, substancji lub chorobie.