Naczyniak wątroby
Patofizjologia i mechanizm
Naczyniak wątroby, stanowiący około 73% wszystkich łagodnych guzów wątroby, jest najczęściej łagodnym nowotworem pochodzenia mezenchymalnego, zbudowanym z wypełnionych krwią przestrzeni naczyniowych wyścielonych śródbłonkiem. Występuje u 0,4-20% populacji i dzieli się na naczyniaki jamiste (częstsze, większe, pojedyncze) oraz włośniczkowe (mniejsze, mnogie, obwodowe). Patogeneza jest wieloczynnikowa i obejmuje wady rozwojowe naczyń, zaburzenia angiogenezy z nadekspresją VEGF i aktywacją szlaku mTOR, podłoże genetyczne (mutacje w genach CCM1, CCM2, CCM3) oraz wpływ hormonów, zwłaszcza estrogenów, które mogą powodować powiększanie się zmian w okresach zwiększonego stężenia (ciąża, HTZ, doustne środki antykoncepcyjne). Naczyniaki powiększają się głównie przez ektazję naczyń, a nie proliferację komórek, co odróżnia je od nowotworów złośliwych. Zgodnie z klasyfikacją ISSVA (2018) są to malformacje żylne o powolnym przepływie.
- Naczyniak wątroby – definicja i charakterystyka
- Patogeneza naczyniaka wątroby
- Wada rozwojowa naczyniowa/hamartoma
- Zaburzenia angiogenezy i czynniki angiogenne
- Tło genetyczne
- Teoria łożyskowo-komórkowa
- Wpływ hormonów na patogenezę naczyniaka wątroby
- Mechanizm powiększania się naczyniaka wątroby
- Powikłania i zespoły towarzyszące naczyniakowi wątroby
- Podsumowanie patogenezy naczyniaka wątroby
Naczyniak wątroby – definicja i charakterystyka
Naczyniak wątroby (ang. liver hemangioma) jest najczęstszym łagodnym nowotworem wątroby, stanowiącym około 73% wszystkich łagodnych guzów tego narządu12. Jest to guz pochodzenia mezenchymalnego, składający się z wypełnionych krwią przestrzeni naczyniowych, wyścielonych pojedynczą warstwą płaskich komórek śródbłonka3. Naczyniak wątroby jest zasilany przez krążenie tętnicze wątroby4. Występuje z częstością od 0,4% do 20% w populacji ogólnej, stanowiąc drugi najczęstszy guz wątroby po przerzutach56.
Naczyniaki wątroby u dorosłych można podzielić na dwa główne typy: naczyniaki jamiste (cavernous hemangiomas) – najczęściej spotykane oraz naczyniaki włośniczkowe (capillary hemangiomas). Naczyniaki włośniczkowe są zwykle małe, bezobjawowe, mogą być mnogie i zlokalizowane obwodowo. Naczyniaki jamiste to większe, pojedyncze masy, które częściej mogą powodować objawy7.
Patogeneza naczyniaka wątroby
Dokładna patogeneza naczyniaka wątroby nie jest w pełni poznana89. Istnieje kilka konkurencyjnych teorii wyjaśniających mechanizm powstawania tych zmian.
Wada rozwojowa naczyniowa/hamartoma
Najczęściej naczyniak wątroby jest uważany za wadę rozwojową naczyniową lub hamartoma o pochodzeniu wrodzonym1011. Według tej teorii, naczyniaki powiększają się poprzez ektazję (poszerzenie) naczyń, a nie przez hiperplazję (rozrost) czy hipertrofię (przerost) komórek1213. Powoduje to, że naczyniak uciska, a nie naciekia okoliczny miąższ wątroby14.
Zaburzenia angiogenezy i czynniki angiogenne
Druga teoria sugeruje, że naczyniak wątroby może powstawać w wyniku nieprawidłowej angiogenezy i waskulogenezy15. Według tej koncepcji, dochodzi do nadekspresji czynników proangiogennych i obniżenia regulacji inhibitorów angiogenezy1617.
Czynnik wzrostu śródbłonka naczyniowego (VEGF) jest ważnym czynnikiem proangiogennym dla komórek śródbłonka. Ssaczy cel rapamycyny (mTOR) stymuluje autokrynną pętlę sygnalizacji VEGF i zwiększa proliferację komórek śródbłonka naczyniowego18. Zhang i współpracownicy wykazali zwiększoną ekspresję VEGF-A, pro-metaloproteinazy macierzy 2 i aktywowanej metaloproteinazy 2 w komórkach naczyniaka wątroby w porównaniu do normalnych ludzkich komórek śródbłonka wątroby19.
Takahashi i współpracownicy zgłosili rolę VEGF w promowaniu angiogenezy i proliferacji śródbłonka w fazie proliferacyjnej. Natomiast SMA (aktyna mięśni gładkich) była wyrażana w perycytach i działała poprzez hamowanie proliferacji komórek śródbłonka w fazach inwolucji i po inwolucji20.
Tło genetyczne
Trzecia teoria sugeruje, że występowanie naczyniaków wątroby wiąże się z podłożem genetycznym związanym z mutacjami2122. Błędy genetyczne w receptorach czynników wzrostu również wpływają na rozwój naczyniaków23.
Badania genetyczne wykazały, że specyficzne mutacje lub delecje genów są przyczynami choroby. Geny zidentyfikowane dla mózgowych naczyniaków jamistych (lub malformacji) to CCM1 (również KRIT1), CCM2 (również MGC4607, malkavernina) i CCM3 (również PDCD10). Uważa się, że utrata funkcji tych genów jest odpowiedzialna za mózgowe malformacje jamiste24.
Niektóre rodziny przypadków naczyniaków wątroby mogą mieć predyspozycję genetyczną2526. Podejrzewa się, że istnieją pewne czynniki genetyczne, które zwiększają podatność na występowanie naczyniaków wątroby27.
Teoria łożyskowo-komórkowa
Czwarta teoria sugeruje, że komórki śródbłonka naczyniaka powstają z zakłóconej tkanki łożyska osadzonej w tkankach miękkich płodu podczas ciąży lub porodu28. Markery naczyniaków wykazały zbieżność z tymi, które występują w tkance łożyska29.
Wpływ hormonów na patogenezę naczyniaka wątroby
Hormony, szczególnie estrogeny, odgrywają istotną rolę w patogenezie naczyniaków wątroby, co sugeruje ich częstsze występowanie u kobiet oraz tendencję do powiększania się w stanach zwiększonego stężenia estrogenów30.
Wpływ estrogenów
Niektóre naczyniaki wątroby posiadają receptory dla estrogenów, co powoduje ich wzrost podczas dojrzewania, ciąży, stosowania doustnych środków antykoncepcyjnych lub hormonalnej terapii zastępczej3132. Obserwowano zwiększenie rozmiaru naczyniaka w czasie ciąży i często wykrywano w nich receptory estrogenowe33.
U kobiet, które zostały zdiagnozowane z naczyniakiem wątroby, istnieje ryzyko powikłań w przypadku zajścia w ciążę. Hormon żeński estrogen, którego stężenie zwiększa się podczas ciąży, może powodować powiększenie się niektórych naczyniaków wątroby3435.
Dokładny mechanizm powiązania estrogenów z powiększaniem się naczyniaków nie jest w pełni zrozumiały36. Pomimo progresji naczyniaków wątroby w obecności estrogenów, nie było doniesień o obecności receptorów estrogenowych specyficznie w naczyniakach wątroby37.
Alternatywna hipoteza wyjaśniająca powiększanie się naczyniaków w obecności hormonów sugeruje, że ponieważ naczyniaki są uważane za malformacje naczyniowe, które powiększają się przez rozszerzenie tkanki, estrogen odgrywa pośrednią rolę poprzez rozszerzenie naczyń38.
Czynniki predysponujące związane z hormonami
Czynniki predysponujące do powikłań naczyniaków wątroby obejmują:39
- Dorosły wiek
- Przewlekłe stosowanie leków (takich jak steroidy, które mogą przyspieszyć rozwój istniejącego naczyniaka)
- Płeć żeńska: terapia estrogenowa, stosowanie doustnych środków antykoncepcyjnych (zwiększają ryzyko lub rozmiar, przerwanie stosowania antykoncepcji może prowadzić do regresji zmiany, ale nie jest to regułą)
- Ciąża i wielorództwo (poprzez zaburzenie poziomów hormonów estrogenu i progesteronu, prowadzące do zwiększenia rozmiaru istniejącego naczyniaka)
- Terapia zastępcza w przypadku objawów menopauzy
- Leczenie stymulacją jajników cytrynianem klomifenu i ludzką gonadotropiną kosmówkową
Bezpośrednie mechanizmy działania hormonów są nieznane, ponieważ naczyniaki są ujemne dla receptorów estrogenu i progesteronu, a obecne dowody nie potwierdzają przeciwwskazań do stosowania doustnych środków antykoncepcyjnych, hormonalnej terapii zastępczej czy sterydów anabolicznych u pacjentów z naczyniakami wątroby40.
Wytyczne dotyczące ogniskowych zmian w wątrobie Amerykańskiego Kolegium Gastroenterologii (ACG) stanowią: „Nie ma wyraźnego związku przyczynowego między naczyniakami a żeńskimi hormonami płciowymi, dlatego nie zaleca się unikania doustnych środków antykoncepcyjnych lub ciąży u pacjentek z naczyniakami”41.
Mechanizm powiększania się naczyniaka wątroby
Naczyniak wątroby powstaje z malformacji naczyniowej i zwiększa swój rozmiar głównie poprzez rozszerzanie naczyń wewnątrz guza42. W przeciwieństwie do nowotworów złośliwych, naczyniaki powiększają się poprzez ektazję (rozszerzenie) naczyń, a nie przez hiperplazję czy hipertrofię komórek43.
Według nowego systemu klasyfikacji Międzynarodowego Towarzystwa do Badań Anomalii Naczyniowych (ISSVA), ostatnio zaktualizowanego w 2018 roku, naczyniak wątroby jest guzem naczyniowym uważanym za malformację żylną o powolnym przepływie44.
Zmiany degeneracyjne w naczyniakach
Postuluje się, że niektóre naczyniaki jamiste ulegają degeneracji i zastępowaniu włóknistemu, co prowadzi do rozwoju stosunkowo rzadkiego naczyniaka szkliwionego (sclerosed hemangioma)45.
Naczyniak szkliwiony wątroby (HSH) to rzadki łagodny guz naczyniowy wykazujący zmiany degeneracyjne, włóknienie i stwardnienie w wyniku zakrzepicy naczyń krwionośnych46. W 1994 roku zaproponowano obiektywną podstawę rozwoju naczyniaka szkliwionego, a zmianę tę uznano za imitatora złośliwych nowotworów wątroby47.
Naczyniaki szkliwione i stwardniałe to rzadkie stany, które zostały po raz pierwszy opisane przez Shepherda i Lee w 1983 roku48. Późniejszy raport o dwóch kolejnych „martwiczych guzach” wątroby zidentyfikował składnik naczyniowy, sugerując prawdopodobną patogenezę stwardnienia istniejącego wcześniej naczyniaka49.
Dodatkowa teoria zaproponowana przez Makhloufa i współpracowników sugeruje, że komórki tuczne odgrywają kluczową rolę w rozwoju naczyniaka szkliwionego50. Według wcześniejszych doniesień, naczyniaki szkliwione powstają w naczyniakach jamistych z cienkościennymi jamistymi przestrzeniami naczyniowymi o różnej wielkości, które nie posiadają tkanki elastycznej51.
Obszar stwardnienia w stwardniałym naczyniaku jamistym najlepiej wyjaśniają miejscowe zmiany regresywne wtórne do zakrzepicy, zawału lub krwotoku52.
Olbrzymie naczyniaki wątroby i ich specyfika
Olbrzymie naczyniaki wątroby, znane również jako olbrzymie wątrobowe malformacje żylne, to stosunkowo rzadkie nieneoplastyczne zmiany naczyniowe wątroby, które mogą być uderzająco duże i naśladować guzy53.
Olbrzymie malformacje żylne wątroby mogą zawierać obszary centralnej martwicy/upłynnienia, krwotoku, zwapnień obwodowych, włóknienia i zakrzepicy, co skutkuje niejednorodnym wyglądem i niekompletnym wzmocnieniem, nawet przy bardzo opóźnionym obrazowaniu54.
Gdy naczyniaki są większe niż 10 cm, są uważane za olbrzymie naczyniaki55. Ponieważ są one uważane za malformacje naczyniowe, powiększają się przez ektazję, a nie przez hiperplazję lub hipertrofię56.
Powikłania i zespoły towarzyszące naczyniakowi wątroby
Chociaż większość naczyniaków wątroby jest bezobjawowa i nie wymaga leczenia, w wyjątkowych przypadkach mogą one powodować znaczące powikłania, takie jak zespół ogólnoustrojowej reakcji zapalnej57.
Zespół Kasabacha-Merritta
Zespół Kasabacha-Merritta (znany również jako zespół małopłytkowości naczyniaka) to rzadka, ale zagrażająca życiu choroba i stanowi ważne wskazanie do natychmiastowej operacji u pacjentów z naczyniakiem wątroby58.
Kilka powiązanych nieprawidłowości obejmuje ogniskowy rozrost guzkowy wątroby i zespół Kasabacha-Merritta, składający się z wielu naczyniaków w całym ciele, podwyższonych produktów degradacji fibryny i małopłytkowości59.
Niewydolność serca o wysokiej pojemności minutowej
Naczyniak wątroby dziecięcy (IHH) to rzadki proliferacyjny guz komórek śródbłonka. Wydaje się być guzem łagodnym, jednak może prowadzić do złych wyników z powodu poważnych powikłań, takich jak zastoinowa niewydolność serca (CHF), która występuje u 15% niemowląt z tą chorobą60.
Mechanizm patologiczny CHF w IHH jest związany z przeciekami tętniczo-żylnymi w naczyniakach. Przecieki tętniczo-żylne powodują zmniejszenie objętości krwi układowej, a także zwiększenie objętości krwi płucnej, co prowadzi do zwiększenia pojemności minutowej serca. Ponadto, spotęgowane przez nadciśnienie płucne, ostatecznie prowadzi to do CHF o wysokiej pojemności minutowej61.
Niemniej jednak, istnienie IHH może zwiększyć obciążenie układu prawego serca i wpłynąć na przejście krążenia z płodu na noworodka, co dodatkowo zwiększa opór naczyniowy płuc i powoduje nadciśnienie płucne62.
Inne powikłania
Inne istotne powikłania naczyniaków wątroby obejmują:
- Pęknięcie i krwawienie – rzadkie, ale mogące wystąpić63
- Ucisk narządów lub naczyń (niedrożność odźwiernika żołądka, zespół Budda-Chiariego itp.)64
- Krwawienie wewnątrzguzowe65
- Ból brzucha – przyczyny bólu powinny być krytycznie analizowane w przypadku naczyniaka wątroby, ponieważ u ponad 50% pacjentów z bólem brzucha i naczyniakiem wątroby stwierdzono różne patologie żołądkowo-jelitowe, w tym kamicę żółciową i chorobę wrzodową66
Transformacja złośliwa jest praktycznie nieistniejąca67.
Podsumowanie patogenezy naczyniaka wątroby
Patogeneza naczyniaka wątroby jest złożona i nie do końca poznana. Obecne teorie obejmują wrodzone wady rozwojowe naczyniowe, zaburzenia angiogenezy i waskulogenezy, podłoże genetyczne oraz wpływ hormonów płciowych, szczególnie estrogenów6869.
Najczęściej przyjmuje się, że naczyniaki wątroby są wadami naczyniowymi lub hamartoma o pochodzeniu wrodzonym, które powiększają się poprzez ektazję (rozszerzenie) naczyń, a nie przez proliferację komórek70.
Czynniki hormonalne, szczególnie estrogeny, mogą wpływać na wzrost tych zmian, co tłumaczy ich częstsze występowanie u kobiet oraz tendencję do powiększania się w stanach zwiększonego stężenia estrogenów (ciąża, hormonalna terapia zastępcza)7172.
Mechanizmy molekularne, takie jak nadekspresja czynników angiogennych (np. VEGF) i obniżona regulacja inhibitorów angiogenezy, również odgrywają rolę w patogenezie7374.
Zrozumienie patogenezy naczyniaka wątroby jest kluczowe dla identyfikacji pacjentów o najwyższym ryzyku powikłań spowodowanych rozmiarem lub lokalizacją naczyniaka oraz dla opracowania terapii o najbardziej korzystnym stosunku skuteczności do działań niepożądanych75.
Kolejne rozdziały
Zapraszamy do dalszego czytania naszego leksykonu.
Wybierz kolejny rozdział z menu poniżej, aby otworzyć nową podstronę kompedium wiedzy i uzyskać szczegółowe informację o leku, substancji lub chorobie.