Alergia na leki
Etiologia i przyczyny
Alergia na leki to immunologicznie zapośredniczona reakcja nadwrażliwości, występująca u 5-10% wszystkich niepożądanych reakcji polekowych, różniąca się od działań niepożądanych farmakologicznych. Reakcje te klasyfikuje się według mechanizmów Gella i Coombsa na typ I (IgE-zależny, natychmiastowy), typ II (cytotoksyczny), typ III (kompleksy immunologiczne) oraz typ IV (opóźniony, komórkowy). Mechanizmy immunogenności leków obejmują hipotezę haptenową (kowalencyjne wiązanie leku z białkiem gospodarza) oraz hipotezę interakcji farmakologicznej (p-i), gdzie lek wiąże się niekowalencyjnie z receptorami komórek T lub MHC. Czynniki wpływające na immunogenność to m.in. masa cząsteczkowa, droga podania (miejscowa, domięśniowa, dożylna zwiększają ryzyko), dawka i częstotliwość ekspozycji. Najczęstsze alergeny lekowe to penicyliny (ok. 10% populacji deklaruje alergię), sulfonamidy, NLPZ, leki przeciwdrgawkowe, chemioterapeutyki, przeciwciała monoklonalne, insulina oraz środki kontrastowe zawierające jod.
- Etiologia alergii na leki
- Najczęstsze leki wywołujące alergię
- Czynniki ryzyka i predyspozycje do alergii na leki
- Specyficzne mechanizmy rozwoju alergii na leki
- Rozwój pierwotnej alergii na lek
- Mechanizm reakcji przy pierwszej ekspozycji
- Różnice między prawdziwą alergią a innymi reakcjami na leki
- Specyficzne rodzaje reakcji alergicznych na leki
- Znaczenie kliniczne i zapobieganie
Etiologia alergii na leki
Alergia na leki to immunologicznie zapośredniczona reakcja nadwrażliwości na substancje zawarte w lekach, która występuje u około 5-10% wszystkich niepożądanych reakcji polekowych. W przeciwieństwie do typowych działań niepożądanych, które mogą dotyczyć każdej osoby i są związane z farmakologicznym działaniem substancji, alergia na leki pojawia się tylko u predysponowanych pacjentów i angażuje układ immunologiczny.123
Mechanizmy immunologiczne alergii na leki
Reakcje alergiczne na leki mogą być klasyfikowane według mechanizmów immunologicznych opisanych przez Gella i Coombsa:45
- Typ I (natychmiastowy, IgE-zależny) – reakcja zapośredniczona przez przeciwciała IgE, prowadząca do objawów takich jak pokrzywka, obrzęk naczynioruchowy i anafilaksja. Często występuje w przypadku białek, zwłaszcza insuliny.67
- Typ II (cytotoksyczny) – reakcja powodująca hemolizę i plamicę, często związana z penicyliną, cefalosporynami, sulfonamidami i ryfampicyną.8
- Typ III (kompleksy immunologiczne) – prowadzi do zapalenia naczyń, choroby posurowiczej i pokrzywki. Może być spowodowana salicylanami, chlorpromazyną i sulfonamidami.9
- Typ IV (opóźniony, komórkowy) – reakcje z nadwrażliwością komórkową, które skutkują kontaktowym zapaleniem skóry, reakcjami osutkowymi i fotoalergicznymi. Są najczęstsze i zazwyczaj spowodowane miejscowymi aplikacjami leków.10
Haptenizacja i wiązanie leków
Istnieją dwie główne teorie wyjaśniające, w jaki sposób lek o małej masie cząsteczkowej może stymulować odpowiedź immunologiczną:1112
- Hipoteza haptenowa – lek (lub jego reaktywny metabolit) wiąże się kowalencyjnie z białkiem gospodarza, tworząc haptenizowaną cząsteczkę, która może być przetworzona i zaprezentowana układowi odpornościowemu, wywołując odpowiedź immunologiczną.13
- Hipoteza interakcji farmakologicznej (p-i) – niektóre leki chemicznie obojętne mogą wiązać się niekowalencyjnie ze strukturami prezentującymi antygen, takimi jak receptor komórek T lub MHC, bezpośrednio stymulując odpowiedź immunologiczną bez przetwarzania antygenu, jak ma to miejsce w przypadku sulfametoksazolu.14
W przypadku związania leku lub jego reaktywnego produktu z białkiem lub peptydem własnym dochodzi do powstania nowego kompleksu lek-białko, który następnie ulega przetworzeniu, generując nowy ligand MHC. Jest on ładowany na cząsteczkę MHC i transportowany na powierzchnię komórki, gdzie może oddziaływać z antygenowo specyficznymi limfocytami T.15
Czynniki związane z lekiem
Cechy leku, które mogą wpływać na jego immunogenność, obejmują:1617
- Właściwości chemiczne i masa cząsteczkowa – większe leki o większej złożoności strukturalnej (np. nieludzkie białka) częściej wywołują reakcje immunogenne.18
- Zdolność działania jako hapten – niektóre leki mogą działać jako hapteny, wiążąc się kowalencyjnie z białkami surowiczymi.1920
- Działanie jako prohapten – lek może być metabolizowany do związku reaktywnego, który następnie wiąże się z białkami.21
- Kowalencyjne wiązanie z receptorami immunologicznymi (koncepcja Pi) – bezpośrednie oddziaływanie z elementami układu immunologicznego.22
- Droga podania – leki podawane miejscowo, domięśniowo i dożylnie częściej powodują reakcje nadwrażliwości niż leki przyjmowane doustnie.232425
- Częstotliwość i czas ekspozycji – wyższa częstotliwość przyjmowania leku zwiększa ryzyko rozwoju alergii.262728
- Dawka leku – reakcja alergiczna jest bardziej prawdopodobna przy dużych dawkach.29
Najczęstsze leki wywołujące alergię
Chociaż potencjalnie każdy lek może wywołać reakcję alergiczną, niektóre grupy leków są częściej związane z reakcjami alergicznymi niż inne:303132
- Antybiotyki – szczególnie penicylina i jej pochodne (amoksycylina), które są najczęstszą przyczyną alergii na leki. Około 10% populacji deklaruje alergię na penicylinę, choć badania pokazują, że wiele osób może z niej wyrosnąć z czasem.333435
- Leki zawierające sulfonamidy (sulfa) – drugi najczęstszy typ antybiotyków powodujących reakcje alergiczne.363738
- Niesteroidowe leki przeciwzapalne (NLPZ) – w tym ibuprofen (Advil), aspiryna (Bayer) i naproksen (Aleve).394041
- Leki przeciwdrgawkowe – takie jak karbamazepina, lamotrygina i fenytoina, które mogą wywoływać ciężkie reakcje nadwrażliwości.424344
- Leki stosowane w chemioterapii – często powodują reakcje alergiczne, zwłaszcza anafilaksję.454647
- Przeciwciała monoklonalne i leki biologiczne – stosowane w leczeniu astmy, alergii pokarmowych i egzemy.4849
- Insulina – szczególnie starsze preparaty pochodzenia zwierzęcego.5051
- Substancje zawierające jod – takie jak środki kontrastowe stosowane w badaniach obrazowych, które mogą wywoływać reakcje podobne do alergicznych.5253
- Inhibitory konwertazy angiotensyny (ACE) – mogą powodować obrzęk naczynioruchowy.5455
Szczególny przypadek alergii na penicylinę
Penicylina jest najczęściej zgłaszaną alergią lekową, z około 10% populacji deklarującą uczulenie na ten antybiotyk.5657 Alergia na penicylinę występuje, gdy układ odpornościowy staje się nadwrażliwy na lek, błędnie reagując na niego jak na szkodliwą substancję, podobnie jak na infekcję wirusową lub bakteryjną.58
Przed nadwrażliwością układu odpornościowego na penicylinę pacjent musi być narażony na lek co najmniej raz. Jeśli układ odpornościowy błędnie zidentyfikuje penicylinę jako szkodliwą substancję, rozwija przeciwciało na ten lek.59 Przy następnym podaniu leku te specyficzne przeciwciała oznaczają go i kierują ataki układu odpornościowego na tę substancję. Chemikalia uwalniane przez tę aktywność powodują objawy związane z reakcją alergiczną.60
Jednak badania wykazują, że większość osób, które uważają, że są uczulone na penicylinę, może faktycznie bezpiecznie jej używać – albo dlatego, że nigdy nie były naprawdę uczulone, albo dlatego, że z czasem straciły wrażliwość.6162 Unikanie penicyliny bez diagnozy alergii nie jest najlepszym pomysłem. Alternatywne antybiotyki dla penicyliny, często nazywane szerokowidmowymi, mogą być mniej skuteczne w leczeniu infekcji, mogą powodować niepożądane skutki uboczne lub być droższe.63
Czynniki ryzyka i predyspozycje do alergii na leki
Na ryzyko wystąpienia alergii na leki wpływają zarówno czynniki związane z pacjentem, jak i z lekiem:646566
Czynniki związane z pacjentem
- Wiek – alergie na leki najczęściej występują u młodych i w średnim wieku dorosłych.676869
- Płeć – kobiety wydają się bardziej podatne na rozwój alergii na leki niż mężczyźni, choć może to wynikać z ogólnej przewagi kobiet w ADR.70717273
- Polimorfizmy genetyczne – szczególnie w obrębie ludzkich antygenów leukocytarnych (HLA), które są produktami genowymi głównego kompleksu zgodności tkankowej (MHC).747576
- Infekcje wirusowe – takie jak HIV, wirus Epsteina-Barr (EBV), cytomegalowirus (CMV) lub ludzki herpeswirus 6 (HHV6) są związane ze zwiększonym ryzykiem reakcji nadwrażliwości na leki.77787980
- Historia wcześniejszych reakcji alergicznych na leki – posiadanie alergii na jeden lek predysponuje do rozwoju alergii na inne, niepowiązane leki.8182
- Choroby współistniejące – osoby z chorobami immunologicznymi, takimi jak HIV i mukowiscydoza, są bardziej podatne na reakcje nadwrażliwości na leki.8384
- Mastocytoza – może zwiększać nasilenie reakcji anafilaktycznej na leki uwalniające histaminę.85
Związek z określonymi genotypami HLA
Badania genetyki medycznej w ostatnich latach skupiły się na genotypach HLA i ich związku z ciężkimi reakcjami nadwrażliwości na leki. Odkrycia te mają istotne implikacje kliniczne, zwłaszcza w grupach etnicznych o wysokim ryzyku.868788
Przykładowe asocjacje HLA opisane w ciężkich skórnych reakcjach niepożądanych obejmują:89
- HLA B*1502 – związany z zespołem Stevensa-Johnsona/toksyczną nekrolizą naskórka (SJS/TEN) wywołaną karbamazepiną u Chińczyków Han z Tajwanu i Hongkongu.90
- HLA B*5801 – związany z SJS/TEN wywołanym allopurynolem u Chińczyków Han z Tajwanu, Tajlandczyków, Japończyków i Europejczyków.91
- HLA B*5701 – związany z nadwrażliwością na abakawir u osób rasy kaukaskiej.9293
Szczególną uwagę poświęcono roli MHC w alergii na leki w odniesieniu do niektórych leków i grup etnicznych. Zespół nadwrażliwości na leki spowodowany abakawirem jest silnie związany z HLA-B*5701, a kluczowe struktury w zagłębieniu wiążącym peptyd HLA-B*5701 zostały zidentyfikowane jako umożliwiające niekowalencyjne interakcje z tym lekiem.94
Predyspozycje etniczne
Pochodzenie etniczne wydaje się coraz ważniejsze w predyspozycji do niektórych rodzajów alergii na leki.95 Różne grupy etniczne mogą wykazywać odmienne profile ryzyka dla określonych reakcji alergicznych na leki, co jest związane z polimorfizmami genetycznymi charakterystycznymi dla tych populacji.9697
Identyfikacja czynników ryzyka alergii na leki i odpowiednie badania genetyczne grup etnicznych wysokiego ryzyka mogą poprawić wyniki leczenia w przypadku ciężkich skórnych reakcji niepożądanych związanych z konkretnymi lekami (SCAR).98
Specyficzne mechanizmy rozwoju alergii na leki
Rozwój pierwotnej alergii na lek
Pierwotna alergia na lek rozwija się w procesie uwrażliwienia i reakcji immunologicznej:99100101
- Pierwsze narażenie i uwrażliwienie – Przy pierwszej ekspozycji na lek układ odpornościowy może go zidentyfikować jako obcą substancję i wytworzyć przeciwciała specyficzne dla tego leku. Jest to etap uwrażliwienia.102103104
- Powtórna ekspozycja i reakcja – Przy kolejnej ekspozycji na lek, specyficzne przeciwciała oznaczają lek i kierują ataki układu odpornościowego na tę substancję. Chemikalia uwalniane w tym procesie powodują objawy związane z reakcją alergiczną.105106107
W niektórych przypadkach alergia może rozwinąć się już przy pierwszym przyjęciu leku, choć często uczulenie nie pojawia się, dopóki lek nie zostanie przyjęty wielokrotnie.108109110111
Istnieją dowody sugerujące, że śladowe ilości leku w łańcuchu pokarmowym, na przykład antybiotyku, mogą być wystarczające dla układu odpornościowego do wytworzenia przeciwciała na ten lek.112113114115
Mechanizm reakcji przy pierwszej ekspozycji
Mechanizm, w którym reakcja alergiczna występuje przy pierwszym przyjęciu leku, obejmuje:116117118
- Bezpośrednie wiązanie z komórkami T – Badacze uważają, że niektóre leki mogą wiązać się bezpośrednio z określonym typem białych krwinek układu odpornościowego zwanych komórkami T. To zdarzenie powoduje uwolnienie chemikaliów, które mogą skutkować reakcją alergiczną przy pierwszym przyjęciu leku.119120121122123
Niektóre leki mogą powodować reakcje alergiczne przy pierwszej ekspozycji, ponieważ często zawierają wiele różnych substancji, w tym barwniki, które mogą wywoływać reakcje alergiczne.124 Może to powodować reakcję alergiczną przy pierwszym podaniu leku.
Różnice między prawdziwą alergią a innymi reakcjami na leki
Prawdziwa alergia na leki różni się od innych niepożądanych reakcji na leki:125126127
- Prawdziwa alergia na leki – zawsze angażuje układ odpornościowy i zawsze powoduje negatywne skutki. Występuje tylko u niektórych osób.128
- Działania niepożądane – mogą wystąpić u każdej osoby przyjmującej lek i są związane z jego farmakologicznym działaniem.129130
- Nietolerancja leku – reakcje zależne od dawki.131
- Pseudoalergia – reakcja pokrzywkowa, która jest mylona z alergią, ale w rzeczywistości wynika z bezpośredniego uwalniania mediatorów komórek tucznych przez lek (opioidy, NLPZ).132133
Większość działań niepożądanych leków nie wynika z reakcji alergicznej spowodowanej wytworzeniem przeciwciał IgE. Na przykład aspiryna może powodować pokrzywkę lub wywoływać astmę bez angażowania układu odpornościowego.134135 Wiele osób myli nieprzyjemne, ale niegroźne skutki uboczne leku (np. nudności) z alergią na lek.136
Specyficzne rodzaje reakcji alergicznych na leki
Natychmiastowe i opóźnione reakcje nadwrażliwości
Alergie na leki lub nadwrażliwości można ogólnie podzielić na dwa typy:137138
- Reakcje natychmiastowe – pojawiają się w ciągu godziny od podania leku i są zapośredniczone przez IgE.139140
- Reakcje opóźnione – pojawiają się po godzinach lub tygodniach od podania i są zapośredniczone przez komórki T.141142
Zespoły kliniczne związane z alergią na leki
Istnieją specyficzne zespoły kliniczne związane z alergią na leki, które należy rozpoznać ze względu na ich potencjalną ciężkość:143144145
- Zespół nadwrażliwości na leki (DIHS/DRESS) – wielonarządowe zaburzenie charakteryzujące się chorobą skóry, eozynofilią i niewydolnością wielonarządową występującą w ciągu 8 tygodni po wprowadzeniu leku.146147
- Polekowe uszkodzenie wątroby (DILI) – może być spowodowane przez leki takie jak halotan, kwas tienilowy, hydralazyna, diklofenak i karbamazepina. Reakcja występuje w ciągu 18 tygodni i jest związana z wysypką, gorączką, eozynofilią oraz szybko nawraca po ponownym narażeniu.148
- Zespół Stevensa-Johnsona i toksyczna nekroliza naskórka (SJS/TEN) – ciężkie, zagrażające życiu reakcje skórne, które mogą być wywołane przez leki takie jak allopurynol, leki przeciwdrgawkowe, aspiryna i NLPZ, karbamazepina, cymetydyna, cyprofloksacyna, kodeina, diltiazem, erytromycyna, furosemid, gryzeofulwina, indynawir, iperytu azotowego, penicylina, fenotiazyny, fenytoina, ramipryl, ryfampicyna, sulfonamidy, w tym ko-trimoksazol, i tetracykliny.149150
- Choroba posurowicza – reakcja nadwrażliwości z kompleksami immunologicznymi, która klasycznie objawia się gorączką, wysypką, zapaleniem wielostawowym lub bólami wielostawowymi.151
- Reakcja Jarischa-Herxheimera – klasycznie występuje przy rozpoczęciu leczenia kiły penicyliną. Jest to wynik szybkiego niszczenia krętków i uwalniania endotoksyn z tych organizmów.152
- Nadwrażliwość na światło – nie jest reakcją immunologiczną, ale może być spowodowana produkcją wolnych rodników lub reaktywnych form tlenu. Występuje nadmierna wrażliwość na oparzenia słoneczne. Często zaangażowane są fenotiazyny i doksycyklina.153
- Polekowa niedokrwistość hemolityczna – może rozwinąć się, gdy dochodzi do interakcji przeciwciało-lek-erytrocyt (np. z cefalosporynami i cefotetranem) lub gdy lek (np. fludarabina, metylodopa) zmienia błonę erytrocytu w sposób, który indukuje produkcję autoprzeciwciał.154
- Polekowe zapalenie nerek – najczęstszym alergicznym efektem nerkowym jest śródmiąższowe zapalenie nerek; niesteroidowe leki przeciwzapalne ([NLPZ], w tym inhibitory COX-2), meticylina, środki przeciwdrobnoustrojowe i cymetydyna są powszechnie wskazywane.155
Znaczenie kliniczne i zapobieganie
Rozpoznanie alergii na leki ma kluczowe znaczenie dla bezpieczeństwa pacjentów i skutecznego leczenia chorób podstawowych.156157
Badania sugerują, że alergie na leki mogą być zbyt często diagnozowane, co prowadzi do przepisywania mniej odpowiednich lub droższych leków, takich jak silniejszy antybiotyk w przypadku łagodnych infekcji.158159
Z pewnymi ograniczeniami, nie ma ogólnie sposobu na zapobieganie alergii na leki.160161 Jeśli znana jest alergia na lek, unikanie tego leku jest najlepszym sposobem zapobiegania reakcji alergicznej. Może być również konieczne unikanie podobnych leków.162163164
W niektórych przypadkach, gdy nie ma odpowiedniego leku alternatywnego, stosuje się desensytyzację na lek. Obejmuje to podawanie bardzo małych dawek na początku, a następnie coraz większych dawek leku, aby poprawić tolerancję organizmu na ten lek.165166167168
W przypadku penicyliny, najczęstszej alergii na leki, dostępne są testy skórne do potwierdzenia alergii. Wielu pacjentów z pozytywnym wynikiem testu alergii na penicylinę powinno unikać penicyliny i być leczonych innym antybiotykiem.169
Monitorowanie pacjentów podczas rozpoczynania leczenia nowymi lekami jest ważne, ponieważ reakcje alergiczne mogą wystąpić w ciągu pierwszych godzin lub dni po rozpoczęciu leczenia, ale czasami mogą się pojawić dopiero po kilku tygodniach.170171
Kolejne rozdziały
Zapraszamy do dalszego czytania naszego leksykonu.
Wybierz kolejny rozdział z menu poniżej, aby otworzyć nową podstronę kompedium wiedzy i uzyskać szczegółowe informację o leku, substancji lub chorobie.