Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności
Tibolon

Ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania tibolonu

Tibolon, substancja stosowana w leczeniu objawów pomenopauzalnych, wymaga szczegółowej analizy ryzyka i korzyści przed rozpoczęciem oraz w trakcie terapii. Produkt leczniczy zawierający tibolon powinien być stosowany wyłącznie w przypadku, gdy objawy menopauzy negatywnie wpływają na jakość życia pacjentki. Konieczna jest regularna, co najmniej raz w roku, dokładna ocena stosunku korzyści do ryzyka wynikających z leczenia. Terapię należy kontynuować tylko wtedy, gdy korzyści przewyższają ryzyko.¹²

Szczególnej uwagi wymaga ocena ryzyka wystąpienia udaru mózgu, raka piersi i raka błony śluzowej macicy u kobiet z zachowaną macicą. Analiza powinna uwzględniać indywidualne czynniki ryzyka pacjentki oraz częstość występowania i charakterystykę tych schorzeń w kontekście odpowiedzi na leczenie, zachorowalności i śmiertelności.³⁴

W przypadku przedwczesnej menopauzy dane dotyczące ryzyka związanego ze stosowaniem tibolonu są ograniczone. Jednak ze względu na niski poziom bezwzględnego ryzyka u młodszych kobiet, stosunek korzyści do ryzyka może być korzystniejszy niż u kobiet starszych.⁵⁶

Badania lekarskie i kontrola wyników leczenia

Przed włączeniem tibolonu po raz pierwszy lub po przerwie w stosowaniu należy przeprowadzić dokładny wywiad lekarski, włącznie z wywiadem rodzinnym. Badanie przedmiotowe powinno obejmować badanie ginekologiczne i badanie piersi, uwzględniając przeciwwskazania i środki ostrożności dotyczące stosowania produktu.⁷

W trakcie leczenia zaleca się wykonywanie okresowych badań kontrolnych, których rodzaj i częstość należy dostosować indywidualnie do każdej pacjentki. Pacjentki powinny zostać poinformowane o konieczności zgłaszania zmian w piersiach. Badania kontrolne, w tym odpowiednie metody obrazowania takie jak mammografia, powinny być przeprowadzane zgodnie z aktualnie przyjętą praktyką badań przesiewowych, dostosowaną do indywidualnych potrzeb klinicznych pacjentki.⁸

Stany wymagające szczególnego nadzoru podczas terapii tibolonem

W przypadku obecności określonych stanów klinicznych, ich wystąpienia w przeszłości lub nasilenia podczas ciąży albo wcześniejszego leczenia hormonalnego, pacjentka powinna zostać poddana ścisłemu nadzorowi medycznemu. Należy pamiętać, że wymienione schorzenia mogą nawracać lub nasilać się podczas leczenia tibolonem.⁹

Choroby i stany kliniczne wymagające monitorowania

• Mięśniak gładkokomórkowy (włókniakomięśniak gładki macicy) lub endometrioza
• Czynniki ryzyka zaburzeń zakrzepowo-zatorowych
• Czynniki ryzyka nowotworów zależnych od estrogenów, np. rak piersi u krewnej pierwszego stopnia
• Nadciśnienie tętnicze
• Choroby wątroby (np. gruczolak wątroby)
• Cukrzyca z lub bez zajęcia naczyń
• Kamica żółciowa
• Migrena lub (silne) bóle głowy
• Toczeń rumieniowaty układowy
• Hiperplazja endometrium w wywiadzie
• Padaczka
• Astma
• Otoskleroza

¹⁰

Wskazania do natychmiastowego zaprzestania terapii

Leczenie tibolonem powinno zostać przerwane w przypadku stwierdzenia przeciwwskazania lub w następujących sytuacjach:¹¹

• Żółtaczka lub pogorszenie czynności wątroby
• Istotny wzrost ciśnienia tętniczego
• Wystąpienie po raz pierwszy migrenowych bólów głowy
• Ciąża

¹²

Hiperplazja endometrium i rak endometrium

Dane z badań obserwacyjnych konsekwentnie wykazują zwiększone ryzyko rozpoznania raka endometrium u kobiet stosujących tibolon w praktyce klinicznej, pomimo że dane z badań randomizowanych z grupą kontrolną są niejednoznaczne. Ryzyko wzrasta wraz z czasem stosowania. Tibolon może również zwiększać grubość endometrium, co jest mierzalne w przezpochwowym badaniu ultrasonograficznym.¹³

W ciągu pierwszych miesięcy leczenia mogą występować krwawienia lub plamienia w środku cyklu. Pacjentki powinny być poinformowane o konieczności zgłaszania tych objawów, szczególnie jeśli:¹⁴

• Krwawienie lub plamienie nadal występuje po 6 miesiącach od rozpoczęcia leczenia
• Pojawi się po upływie 6 miesięcy od rozpoczęcia leczenia
• Utrzymuje się po przerwaniu leczenia

¹⁵

W takich przypadkach pacjentkę należy skierować na badanie ginekologiczne, które może obejmować biopsję endometrium w celu wykluczenia złośliwego nowotworu endometrium.¹⁶

Rak piersi

Metaanaliza badań epidemiologicznych, w tym badanie Million Women Study (MWS), wykazała znaczny wzrost ryzyka wystąpienia raka piersi w związku ze stosowaniem tibolonu w dawce 2,5 mg. Ryzyko to ujawnia się w ciągu pierwszych 3 lat stosowania i zwiększa się wraz z wydłużeniem czasu stosowania terapii.¹⁷

Po zaprzestaniu terapii dodatkowe ryzyko z czasem maleje, jednak czas powrotu do poziomu wyjściowego zależy od czasu trwania hormonalnej terapii zastępczej (HTZ). Jeśli HTZ trwała ponad 5 lat, ryzyko może utrzymywać się przez 10 lat lub dłużej. W przypadku tibolonu nie ma dokładnych danych na temat czasu utrzymywania się ryzyka po odstawieniu leczenia, ale nie można wykluczyć podobnej zależności.¹⁸

Rak jajnika

Rak jajnika występuje znacznie rzadziej niż rak piersi. Dane epidemiologiczne z dużej metaanalizy wskazują na nieco zwiększone ryzyko pojawienia się tego nowotworu u kobiet stosujących wyłącznie estrogenową lub złożoną estrogenowo-progestagenową HTZ, które staje się widoczne w ciągu 5 lat jej stosowania i zmniejsza się z czasem po jej zaprzestaniu.¹⁹

Niektóre inne badania, w tym badanie WHI (Women’s Health Initiative), sugerują, że stosowanie skojarzonej hormonalnej terapii zastępczej może wiązać się z podobnym lub nieco mniejszym ryzykiem. W badaniu Million Women Study wykazano, że ryzyko względne wystąpienia raka jajnika u kobiet stosujących tibolon było podobne do poziomu ryzyka związanego ze stosowaniem innych form HTZ.²⁰

Żylna choroba zakrzepowo-zatorowa (ŻChZZ)

Hormonalna terapia zastępcza (HTZ) jest związana z 1,3-3-krotnym zwiększeniem ryzyka wystąpienia żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej, w tym zakrzepicy żył głębokich lub zatorowości płucnej. Wystąpienie tych zdarzeń jest bardziej prawdopodobne w pierwszym roku stosowania niż w późniejszym okresie.²¹

W badaniu epidemiologicznym z wykorzystaniem bazy danych z Wielkiej Brytanii wykazano, że ryzyko wystąpienia żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej związanej ze stosowaniem tibolonu było niższe niż ryzyko związane ze stosowaniem konwencjonalnej HTZ. Należy jednak zaznaczyć, że tylko niewielki odsetek kobiet stosował tibolon w okresie badania i nie można wykluczyć niewielkiego zwiększenia ryzyka w porównaniu z kobietami niestosującymi terapii hormonalnej.²²

Grupy szczególnego ryzyka ŻChZZ

U pacjentek ze stwierdzoną zwiększoną krzepliwością krwi występuje wyższe ryzyko żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej, a hormonalna terapia zastępcza może dodatkowo zwiększyć to ryzyko. Dlatego u tych pacjentek stosowanie tibolonu jest przeciwwskazane.²³

Ogólnie uznane czynniki ryzyka wystąpienia żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej obejmują: ^{30 kg/m²), ciążę/okres popołogowy, toczeń rumieniowaty układowy (SLE) i raka.”>24}

• Stosowanie estrogenów
• Podeszły wiek
• Duże zabiegi operacyjne
• Przedłużające się unieruchomienie
• Nadwagę (BMI > 30 kg/m²)
• Ciążę/okres popołogowy
• Toczeń rumieniowaty układowy (SLE)
• Obecność choroby nowotworowej

^{30 kg/m²), ciążę/okres popołogowy, toczeń rumieniowaty układowy (SLE) i raka.”>25}

Nie ma zgodnej opinii na temat potencjalnego znaczenia żylaków w rozwoju żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej.²⁶

Postępowanie w sytuacjach zwiększonego ryzyka ŻChZZ

Podobnie jak w przypadku wszystkich pacjentów po leczeniu chirurgicznym, konieczne jest rozważenie zastosowania profilaktyki przeciwzakrzepowej. Jeżeli przewidywane jest okresowe unieruchomienie po planowym zabiegu chirurgicznym, zaleca się czasowe zaprzestanie stosowania tibolonu na 4-6 tygodni przed zabiegiem. Leczenie nie powinno być wznawiane do czasu pełnego przywrócenia sprawności ruchowej pacjentki.²⁷

W przypadku kobiet bez ŻChZZ w wywiadzie, ale z krewnym pierwszego stopnia, u którego zakrzepica wystąpiła w młodym wieku, można zalecić badania przesiewowe po dokładnym omówieniu ich ograniczeń (tylko część zaburzeń prowadzących do zwiększonej krzepliwości można zidentyfikować w badaniach przesiewowych).²⁸

Jeżeli zidentyfikowano zaburzenie zwiększające krzepliwość, które prowadzi do zakrzepicy u członków rodziny, lub jeżeli zaburzenie jest poważne (np. niedobór antytrombiny, białka S lub białka C, lub ich złożone postacie), hormonalna terapia zastępcza lub stosowanie tibolonu jest przeciwwskazane.²⁹

U kobiet, które już stosują przewlekłe leczenie przeciwkrzepliwe, konieczne jest staranne rozważenie korzyści i ryzyka stosowania tibolonu.³⁰

Jeśli dojdzie do rozwoju ŻChZZ po rozpoczęciu leczenia tibolonem, lek należy odstawić. Pacjentki powinny być poinformowane o konieczności natychmiastowego kontaktu z lekarzem w przypadku wystąpienia potencjalnych objawów zakrzepowo-zatorowych, takich jak bolesny obrzęk nogi, nagły ból w klatce piersiowej lub duszność.³¹

Choroba wieńcowa

Brak jest dowodów z randomizowanych badań klinicznych z grupą kontrolną na ochronne działanie tibolonu przed wystąpieniem zawału mięśnia sercowego u kobiet z istniejącą chorobą wieńcową lub bez niej. W badaniu epidemiologicznym z użyciem bazy danych General Practice Research Database (GPRD) nie znaleziono dowodów na ochronne działanie tibolonu przed zawałem mięśnia sercowego u kobiet w okresie pomenopauzalnym.³²

Niedokrwienny udar mózgu

Tibolon zwiększa ryzyko wystąpienia niedokrwiennego udaru mózgu już od pierwszego roku leczenia. Ponieważ wyjściowe ryzyko udaru mózgu jest silnie zależne od wieku, wpływ tibolonu na to ryzyko zwiększa się wraz z wiekiem pacjentki.³³

Inne stany i sytuacje kliniczne

Antykoncepcja

Tibolon nie jest przeznaczony do stosowania jako środek antykoncepcyjny.³⁴

Wpływ na profil lipidowy

Leczenie tibolonem powoduje zależne od dawki zmniejszenie stężenia cholesterolu frakcji HDL (z 16,7% dla dawki 1,25 mg do 21,8% dla dawki 2,5 mg w ciągu 2 lat stosowania). Obserwuje się również zmniejszenie całkowitego stężenia trójglicerydów i lipoprotein. Zmniejszenie stężenia cholesterolu całkowitego i frakcji VLDL nie jest zależne od dawki, natomiast stężenie cholesterolu frakcji LDL pozostaje bez zmian. Kliniczne znaczenie tych zmian w profilu lipidowym nie zostało dotąd jednoznacznie określone.³⁵

Retencja płynów

Estrogeny mogą powodować retencję płynów, dlatego pacjentki z nieprawidłową funkcją serca lub nerek powinny być dokładnie obserwowane podczas leczenia tibolonem.³⁶

Hipertrójglicerydemia

U kobiet z rozpoznaną hipertrójglicerydemią przed rozpoczęciem leczenia konieczne jest prowadzenie regularnych kontroli stężenia trójglicerydów podczas terapii tibolonem. W rzadkich przypadkach donoszono o znaczącym zwiększeniu stężenia trójglicerydów w osoczu, prowadzącym do zapalenia trzustki podczas leczenia estrogenami.³⁷

Wpływ na parametry hormonalne

Leczenie tibolonem prowadzi do niewielkiego zmniejszenia stężenia globuliny wiążącej hormony tarczycy (TBG) oraz stężenia całkowitej tyroksyny (T4), podczas gdy stężenie całkowitej trójjodotyroniny (T3) pozostaje bez zmian. Tibolon zmniejsza również stężenie globuliny wiążącej hormony płciowe (SHBG), ale nie wpływa na stężenie globuliny wiążącej kortykosterydy (CBG) i stężenie wolnego kortyzolu.³⁸

Wpływ na funkcje poznawcze

Hormonalna terapia zastępcza nie powoduje poprawy funkcji poznawczych. Istnieją dowody wskazujące na zwiększone ryzyko wystąpienia demencji u kobiet, które rozpoczęły stosowanie HTZ (złożonej lub zawierającej wyłącznie estrogen) po 65. roku życia.³⁹

Nietolerancja laktozy

Produkty lecznicze zawierające tibolon (Ladybon, Livial) zawierają laktozę jednowodną. Z tego powodu nie powinny być stosowane u pacjentek z rzadko występującą dziedziczną nietolerancją galaktozy, brakiem laktazy lub zespołem złego wchłaniania glukozy i galaktozy.⁴⁰