Właściwości farmakokinetyczne
Telmisartan

Właściwości farmakokinetyczne telmisartanu – wchłanianie

Telmisartan jest szybko, lecz w różnym stopniu wchłaniany z przewodu pokarmowego. Średnia wartość biodostępności bezwzględnej wynosi około 50%.¹²

Maksymalne stężenie w osoczu (Cmax) jest osiągane po 0,5 do 1,5 godziny od podania doustnego.³⁴

Jeżeli telmisartan jest przyjmowany z pokarmem, to zmniejszenie pola powierzchni pod krzywą zależności stężenia w osoczu od czasu (AUC0-∞) wynosi w przybliżeniu od 6% (dla dawki 40 mg) do 19% (dla dawki 160 mg). Interesujący jest fakt, że przez pierwsze 3 godziny od przyjęcia leku stężenie w osoczu jest podobne, niezależnie od tego, czy telmisartan był przyjęty na czczo, czy z pokarmem.⁵⁶

Badania całkowitej biodostępności telmisartanu wykazały, że przyjmowane dawki mają wpływ na ten parametr. Dla dawki 40 mg całkowita biodostępność wynosi 42%, a dla dawki 160 mg – 58%.⁷⁸

Liniowość/nieliniowość wchłaniania

Niewielkie zmniejszenie wartości AUC spowodowane przyjmowaniem z pokarmem nie powinno powodować zmniejszenia skuteczności terapeutycznej.⁹¹⁰

Warto podkreślić, że w przypadku telmisartanu brak jest liniowej zależności między dawkami a stężeniem w osoczu krwi. Cmax i w mniejszym stopniu AUC zwiększają się nieproporcjonalnie po dawkach większych niż 40 mg.¹¹¹²

Farmakokinetyka doustnie podanego telmisartanu jest nieliniowa w zakresie dawek od 20 mg do 160 mg, ze zwiększeniem stężenia w osoczu (Cmax i AUC) większym niż proporcjonalne do zwiększenia dawki.¹³¹⁴

Dystrybucja telmisartanu

Telmisartan w dużym stopniu wiąże się z białkami osocza (>99,5%), szczególnie z albuminami i kwaśną alfa-1-glikoproteiną.¹⁵¹⁶

Średnia objętość dystrybucji w stanie stacjonarnym (Vdss) wynosi około 500 l, co wskazuje na dodatkowe łączenie się z tkankami poza przestrzenią naczyniową.¹⁷¹⁸

Metabolizm telmisartanu

Telmisartan jest metabolizowany w procesie sprzęgania do pochodnych glukuronidowych związków macierzystych.¹⁹²⁰

Nie obserwowano aktywności farmakologicznej dla tych metabolitów.²¹²²

Glukuronid związku macierzystego jest jedynym metabolitem znalezionym u ludzi. Po podaniu pojedynczej dawki znakowanego 14C telmisartanu, glukuronid stanowił około 11% mierzonej radioaktywności w osoczu.²³²⁴

W metabolizmie telmisartanu nie biorą udziału izoenzymy cytochromu P450.²⁵²⁶

Eliminacja telmisartanu

Farmakokinetykę eliminacji telmisartanu opisuje krzywa wykładnicza, z okresem półtrwania w fazie eliminacji przekraczającym 20 godzin.²⁷²⁸

Maksymalne stężenie w osoczu (Cmax) oraz w mniejszym stopniu pole powierzchni pod krzywą zależności stężenia w osoczu od czasu (AUC) zwiększa się nieproporcjonalnie do dawki. Nie wykazano, aby telmisartan stosowany w zalecanych dawkach ulegał kumulacji mającej znaczenie kliniczne.²⁹³⁰

Po podaniu doustnym (i dożylnym) telmisartan jest prawie całkowicie wydalany w postaci niezmienionej z kałem. Całkowite wydalanie z moczem wynosi <1% podanej dawki.³¹³²

Całkowity klirens osoczowy (Cltot) telmisartanu jest duży (około 1000 ml/min) w porównaniu z przepływem wątrobowym krwi (około 1500 ml/min).³³³⁴

Farmakokinetyka w szczególnych grupach pacjentów

Różnice związane z płcią

Obserwowano różnice w stężeniu telmisartanu w osoczu między płciami. U kobiet stężenie maksymalne (Cmax) oraz pole powierzchni pod krzywą zależności stężenia od czasu (AUC) były, odpowiednio, około 3- i 2-krotnie większe niż u mężczyzn.³⁵³⁶

Pomimo tych różnic w stężeniach osoczowych, w badaniach klinicznych nie wykazano istotnie wzmożonej reakcji na lek lub zwiększonej częstości występowania niedociśnienia ortostatycznego u kobiet.³⁷³⁸

Pacjenci w podeszłym wieku

Farmakokinetyka telmisartanu nie różni się u pacjentów w podeszłym wieku i w wieku poniżej 65 lat.³⁹⁴⁰

Dzieci i młodzież

Farmakokinetykę dwóch dawek telmisartanu (1 mg/kg i 2 mg/kg) oceniono u pacjentów z nadciśnieniem tętniczym w wieku od 6 do <18 lat (n=57) po przyjmowaniu leku przez cztery tygodnie. Badanie obejmowało ustalenie stanu stacjonarnego telmisartanu u dzieci i młodzieży oraz zbadanie różnic związanych z wiekiem.⁴¹⁴²

Chociaż badanie było zbyt małe, by umożliwić pełną ocenę farmakokinetyki u dzieci w wieku poniżej 12 lat, wyniki są zasadniczo zgodne z wynikami dotyczącymi dorosłych i potwierdzają nieliniowość telmisartanu, zwłaszcza w przypadku wartości Cmax.⁴³⁴⁴

Zaburzenia czynności nerek

U pacjentów z łagodnymi do umiarkowanych oraz z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek obserwowano dwukrotne zwiększenie stężenia telmisartanu w osoczu.⁴⁵⁴⁶

Natomiast u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek poddawanych hemodializie obserwowano zmniejszone stężenia w osoczu.⁴⁷⁴⁸

Telmisartan w dużym stopniu wiąże się z białkami osocza u pacjentów z niewydolnością nerek i nie może być usunięty poprzez hemodializę.⁴⁹⁵⁰

Okres półtrwania w fazie eliminacji pozostaje niezmieniony u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek.⁵¹⁵²

Na podstawie niewielkiego doświadczenia z pacjentami z łagodnymi i umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny 30-60 ml/min, średnio około 50 ml/min) nie ma potrzeby dostosowania dawki u pacjentów ze zmniejszoną czynnością nerek.⁵³⁵⁴

Zaburzenia czynności wątroby

Badania farmakokinetyczne u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby wykazały zwiększenie biodostępności bezwzględnej prawie do 100%.⁵⁵⁵⁶

Okres półtrwania w fazie eliminacji nie ulega zmianie u pacjentów z niewydolnością wątroby.⁵⁷⁵⁸

Farmakokinetyka telmisartanu w połączeniu z innymi substancjami

Telmisartan z hydrochlorotiazydem

Łączne podawanie hydrochlorotiazydu i telmisartanu zdaje się nie wpływać u zdrowych pacjentów na farmakokinetykę żadnej z substancji.⁵⁹⁶⁰

Telmisartan z amlodypiną

Szybkość i stopień wchłaniania produktu leczniczego z telmisartanem i amlodypiną są równoważne dla biodostępności telmisartanu i amlodypiny podawanych w oddzielnych tabletkach.⁶¹

Telmisartan, amlodypina i hydrochlorotiazyd

Łączne podawanie amlodypiny, hydrochlorotiazydu i telmisartanu zdaje się nie wpływać u zdrowych pacjentów na farmakokinetykę żadnej z substancji.⁶²

Zestawienie głównych parametrów farmakokinetycznych

Ta tabela przedstawia zestawienie najważniejszych parametrów farmakokinetycznych telmisartanu na podstawie danych z charakterystyk poszczególnych produktów leczniczych.⁶³⁶⁴