Właściwości farmakodynamiczne
Spironolakton

Mechanizm działania spironolaktonu

Spironolakton jest kompetencyjnym antagonistą receptora aldosteronu, który wiąże się w sposób kompetycyjny z receptorami w kanalikach dystalnych nerki, zapobiegając syntezie białka kluczowego dla transportu jonów K+ i Na+. To działanie powoduje zwiększenie wydalania sodu z jednoczesnym zmniejszeniem wydalania potasu w części dystalnej kanalika nerkowego.¹²

Efekt działania spironolaktonu jest ściśle związany z poziomem aldosteronu w organizmie – im wyższe stężenie aldosteronu, tym skuteczniejsza jest odpowiedź na spironolakton. Działanie substancji wynika zarówno z oddziaływania leku macierzystego, jak i jego aktywnych metabolitów, takich jak kanrenon.³

Działanie diuretyczne i oszczędzające potas

Spironolakton wywiera działanie moczopędne (diuretyczne) i oszczędzające potas, zwiększając wydalanie sodu i wody, przy jednoczesnym zatrzymywaniu potasu i magnezu w organizmie.⁴ Substancja ta wykazuje stopniowe i przedłużone działanie, przy czym maksymalna odpowiedź jest zwykle osiągana po 2 do 3 dniach leczenia.⁵

W przypadku nadmiernego wydzielania aldosteronu, na przykład z powodu marskości wątroby lub stosowania innych diuretyków, spironolakton zwiększa wydalanie sodu i wody, a zmniejsza wydalanie potasu. Jeżeli wydzielanie aldosteronu jest prawidłowe, efekt moczopędny i oszczędzający potas jest słabszy.⁶

Połączenie spironolaktonu z konwencjonalnym, bardziej proksymalnie działającym lekiem moczopędnym, zwykle nasila diurezę bez nadmiernej utraty potasu.⁷

Inne właściwości farmakodynamiczne

Spironolakton hamuje również w korze nadnerczy biosyntezę aldosteronu u pacjentów z pierwotnym hiperaldosteronizmem.⁸ Dodatkowo, związek ten wykazuje działanie antyandrogenowe, hamując nieznacznie wiązanie się androgenów z ich receptorami oraz hamując 17-α-hydroksylazę, która odgrywa kluczową rolę w syntezie androgenów.⁹

Ponadto spironolakton nie tylko zwiększa wydalanie jonów Na+ i Cl- oraz zmniejsza wydalanie jonów K+, ale również hamuje wydalanie jonów H+ z moczem.¹⁰ Co istotne, stężenie glukozy, cholesterolu i trójglicerydów we krwi pozostają niezmienione podczas terapii spironolaktonem.¹¹

W wyniku swojego działania moczopędnego, spironolakton wykazuje również działanie obniżające ciśnienie tętnicze.¹²

Skuteczność kliniczna spironolaktonu

Badanie RALES w przewlekłej niewydolności serca

Kluczowym badaniem dokumentującym skuteczność kliniczną spironolaktonu w leczeniu przewlekłej niewydolności serca było badanie RALES (Randomized Aldactone Evaluation Study). Było to międzynarodowe, kontrolowane placebo badanie z podwójnie ślepą próbą, w którym uczestniczyło 1663 pacjentów o frakcji wyrzutowej ≤ 35%, z niewydolnością serca klasy IV według NYHA w ciągu 6 miesięcy przed randomizacją lub klasy III-IV w momencie randomizacji.¹³¹⁴

Kryteria włączenia i wykluczenia pacjentów w badaniu RALES obejmowały:

• Wszyscy pacjenci byli leczeni diuretykami pętlowymi¹⁵
• 97% pacjentów stosowało inhibitory ACE¹⁶
• 78% przyjmowało digoksynę¹⁷
• Tylko 15% pacjentów stosowało leki beta-adrenolityczne (w czasie przeprowadzania badania nie były one szeroko stosowane w leczeniu niewydolności serca)¹⁸
• Z badania wykluczono pacjentów, u których wyjściowe stężenie kreatyniny w surowicy przekraczało >2,5 mg/dL (lub >220 μmol/L), lub u których zwiększyło się ono w ostatnim czasie o 25%, lub u których wyjściowe stężenie potasu przekraczało >5,0 mmol/L (lub >5,0 mEq/L) ^{220 mikromol/L lub wzrosło ono w ostatnim czasie o 25%, bądź u których wyjściowy poziom potasu wynosił > 5,0 mmol/L, zostali wykluczeni z badania.”>192,5 mg/dL, lub u których zwiększyło się w ostatnim czasie o 25%, lub u których wyjściowe stężenie potasu wynosiło >5,0 mEq/L zostali wykluczeni z badania.”>20}

Schemat dawkowania w badaniu RALES

Pacjentów randomizowano w stosunku 1:1 do grupy stosującej spironolakton lub placebo według następującego schematu:

• Dawka początkowa: spironolakton 25 mg doustnie raz na dobę²¹
• Jeśli było to klinicznie wskazane i pacjenci dobrze tolerowali dawkę początkową, zwiększano ją do 50 mg raz na dobę²²
• Dla pacjentów, którzy nie tolerowali dawki 25 mg raz na dobę, dawkę zmniejszano do 25 mg co drugi dzień²³

Wyniki badania RALES

Badanie RALES zostało zakończone przedwcześnie, po średnim okresie obserwacji wynoszącym 24 miesiące, ponieważ w planowanej analizie okresowej wykryto znaczącą korzyść dotyczącą śmiertelności.²⁴²⁵

Główne wyniki badania obejmowały:

Zmniejszenie śmiertelności: Stosowanie spironolaktonu wiązało się ze zmniejszeniem ryzyka zgonu o 30% w porównaniu z placebo (p<0,001; 95% przedział ufności 18% do 40%).<sup data-drug="Finospir" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="Spironolakton w porównaniu do placebo obniżał ryzyko zgonu o 30% (p 26<sup data-drug="Spironol" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="Stosowanie spironolaktonu związane było ze zmniejszeniem ryzyka zgonu o 30% w porównaniu z placebo (p27

Redukcja zgonów sercowych: Spironolakton zmniejszał ryzyko zgonu sercowego, w szczególności nagłej śmierci sercowej i zgonu wynikającego z postępującej niewydolności serca o 31% (p<0,001; 95% przedział ufności 18% do 42%).<sup data-drug="Finospir" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="Spironolakton w porównaniu do placebo obniżał ryzyko śmierci sercowej, w szczególności nagłego zgonu sercowego i zgonu wynikającego z postępującej niewydolności serca o 31% (p 28<sup data-drug="Spironolactone Medreg" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="Stosowanie spironolaktonu związane było również ze znaczącym zmniejszeniem ryzyka zgonu sercowego, głównie nagłej śmierci i śmierci z powodu rozwoju niewydolności serca o 31%, w porównaniu z placebo (p29

Zmniejszenie hospitalizacji: Spironolakton obniżał ryzyko hospitalizacji spowodowanej przyczynami sercowymi (definiowanymi jako pogarszająca się niewydolność serca, dusznica bolesna, komorowe zaburzenia rytmu serca lub zawał mięśnia sercowego) o 30% (p<0,001; 95% przedział ufności 18% do 41%).<sup data-drug="Finospir" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="Spironolakton obniżał także ryzyko hospitalizacji spowodowanej przyczynami sercowymi (definiowanymi jako pogarszająca się niewydolność serca, dusznica bolesna, komorowe zaburzenia rytmu serca lub zawał mięśnia sercowego) o 30% (p 30<sup data-drug="Spironolactone Medreg" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="Spironolakton zmniejszał również ryzyko hospitalizacji z przyczyn sercowych (definiowanych jako nasilenie niewydolności serca, dusznicy, komorowych zaburzeń rytmu serca lub zawału mięśnia sercowego) o 30% (p31

Poprawa w klasyfikacji NYHA: W grupie stosującej spironolakton klasa NYHA na koniec badania poprawiła się u 41% pacjentów i pogorszyła u 38%, w porównaniu do grupy placebo, w której poprawa wynosiła 33%, a pogorszenie 48% (p<0,001).<sup data-drug="Finospir" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="W grupie stosującej spironolakton klasa NYHA na koniec badania poprawiła się u 41% pacjentów i pogorszyła u 38% w porównaniu do grupy placebo, w której poprawa wynosiła 33%, a pogorszenie 48% (p 32<sup data-drug="Spironolactone Medreg" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="Zmiany w klasie NYHA były korzystniejsze w przypadku spironolaktonu: w grupie spironolaktonu klasa NYHA pod koniec badania poprawiła się u 41% pacjentów i pogorszyła u 38% w porównaniu z poprawą u 33% i pogorszeniem u 48% w grupie placebo (p33

Istotne działania niepożądane w badaniu RALES

W badaniu RALES odnotowano następujące istotne działania niepożądane:

• Ginekomastia lub ból piersi wystąpiły u 10% mężczyzn leczonych spironolaktonem, w porównaniu z 1% mężczyzn z grupy stosującej placebo (p<0,001)<sup data-drug="Spironol" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="Występowanie ginekomastii lub bólu piersi zgłaszano u 10% mężczyzn leczonych spironolaktonem w porównaniu z 1% mężczyzn z grupy stosującej placebo (p34<sup data-drug="Verospiron" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="Występowanie ginekomastii lub bólu piersi zgłaszano u 10% mężczyzn leczonych spironolaktonem w porównaniu z 1% mężczyzn z grupy stosującej placebo (p35
• Częstość występowania ciężkiej hiperkaliemii była niska w obu grupach pacjentów³⁶³⁷

Stosowanie spironolaktonu w populacji pediatrycznej

Informacje dotyczące stosowania spironolaktonu u dzieci i młodzieży są ograniczone. W dokumentacjach produktów leczniczych zawierających spironolakton wskazuje się, że brakuje wystarczających, istotnych danych z badań klinicznych w tej grupie wiekowej. Wynika to z kilku czynników:

• Mała liczba badań przeprowadzonych w populacji pediatrycznej³⁸
• Stosowanie spironolaktonu w skojarzeniu z innymi produktami leczniczymi³⁹
• Mała liczba pacjentów ocenianych w każdym badaniu⁴⁰
• Różne badane wskazania⁴¹

Zalecenia dotyczące dawkowania u dzieci i młodzieży wynikają z doświadczenia klinicznego i analizy przypadków udokumentowanych w literaturze naukowej, a nie z randomizowanych badań klinicznych.⁴²⁴³⁴⁴