Właściwości farmakokinetyczne
Riluzol

Właściwości farmakokinetyczne riluzolu

Riluzol, substancja czynna produktu leczniczego Teglutik (zawiesina doustna 5 mg/ml), charakteryzuje się specyficznym profilem farmakokinetycznym, który został dokładnie zbadany u zdrowych ochotników płci męskiej. Badania obejmowały zarówno pojedyncze dawki doustne w zakresie od 25 do 300 mg, jak i dawki wielokrotne od 25 do 100 mg podawane dwa razy na dobę. Zaobserwowano, że stężenia riluzolu w osoczu wzrastają liniowo wraz z dawką, a profil farmakokinetyczny pozostaje niezależny od wielkości zastosowanej dawki. ¹

Przy podawaniu wielokrotnym (10 dni, 50 mg dwa razy na dobę) niezmieniony riluzol kumuluje się w osoczu osiągając stężenie około dwukrotnie wyższe niż po dawce pojedynczej. Stan stacjonarny osiągany jest w czasie krótszym niż 5 dni, co wskazuje na przewidywalny charakter farmakokinetyki substancji przy dawkowaniu długoterminowym. ²

Wchłanianie riluzolu

Riluzol charakteryzuje się szybkim wchłanianiem po podaniu doustnym. Maksymalne stężenie w osoczu (Cmax) osiągane jest w ciągu 60 do 90 minut i wynosi średnio 173 ± 72 (SD) ng/ml. Biodostępność bezwzględna substancji kształtuje się na poziomie 60 ± 18%, przy czym około 90% podanej dawki ulega wchłonięciu. ³

Istotnym czynnikiem wpływającym na parametry wchłaniania riluzolu jest obecność pokarmu. Podanie leku w trakcie posiłków bogatych w tłuszcze powoduje znaczącą redukcję szybkości i stopnia wchłaniania substancji, co przejawia się zmniejszeniem Cmax o 44% oraz spadkiem AUC o 17% w porównaniu do podania na czczo. ⁴

W badaniach porównawczych wykazano biorównoważność pomiędzy formami farmaceutycznymi riluzolu – tabletkami 50 mg a zawiesiną doustną 5 mg/ml (Teglutik). Całkowita ekspozycja (AUC) na riluzol po podaniu obu form była równoważna (stosunek: 106,84%; CI 90%: 96,98-117,71%). Warto jednak podkreślić, że riluzol w formie zawiesiny doustnej Teglutik jest wchłaniany szybciej (Tmax około 30 minut), a maksymalne stężenie w osoczu (Cmax) jest około 20% wyższe niż w przypadku formy tabletkowej (stosunek: 122,32%; CI 90%: 103,28-144,88%). ⁵

Dystrybucja riluzolu

Riluzol łatwo ulega dystrybucji w organizmie, wykazując zdolność przenikania przez barierę krew-mózg, co ma istotne znaczenie dla jego działania terapeutycznego. Objętość dystrybucji substancji jest znaczna i wynosi około 245 ± 69 l (3,4 l/kg). W osoczu riluzol w około 97% wiąże się z białkami, głównie z albuminami i lipoproteinami surowicy. ⁶

Biotransformacja riluzolu

Głównym składnikiem w osoczu jest niezmieniony riluzol, który podlega intensywnej biotransformacji przy udziale układu cytochromu P450, a następnie procesom glukuronidacji. Badania in vitro z wykorzystaniem preparatów mikrosomów ludzkiej wątroby wykazały, że izoenzym cytochromu P450 1A2 jest głównym enzymem odpowiedzialnym za metabolizm riluzolu. ⁷

W procesie metabolizmu riluzolu powstaje kilka metabolitów, które można zidentyfikować w moczu, w tym trzy pochodne fenolowe, jedna pochodna ureidowa oraz niezmieniony riluzol. Główny szlak metaboliczny riluzolu obejmuje wstępne utlenianie przez cytochrom P450 1A2, prowadzące do powstania N-hydroksyryluzolu (RPR1 12512), który jest głównym aktywnym metabolitem riluzolu. Ten metabolit następnie ulega szybkiej glukuronokoniugacji, tworząc O- i N-glukuronidy. ⁸

Eliminacja riluzolu

Okres półtrwania riluzolu w fazie eliminacji wynosi od 9 do 15 godzin. Substancja jest eliminowana głównie przez nerki, z moczem wydalane jest około 90% podanej dawki. Glukuronidy stanowią dominującą formę metabolitów wykrywanych w moczu (ponad 85%). Tylko 2% dawki riluzolu jest wydalane w postaci niezmienionej. ⁹

Farmakokinetyka w szczególnych grupach pacjentów

Zaburzenia czynności nerek

U pacjentów z umiarkowaną lub ciężką przewlekłą niewydolnością nerek (klirens kreatyniny od 10 do 50 ml/min) nie zaobserwowano istotnych różnic w parametrach farmakokinetycznych riluzolu po podaniu pojedynczej dawki doustnej 50 mg w porównaniu do zdrowych ochotników. Sugeruje to, że modyfikacja dawkowania u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek może nie być konieczna. ¹⁰

Osoby w wieku podeszłym

Parametry farmakokinetyczne riluzolu po podaniu dawki wielokrotnej (4,5 dnia podawania riluzolu w dawce 50 mg dwa razy na dobę) nie ulegają istotnym zmianom u pacjentów w wieku podeszłym (powyżej 70 lat), co wskazuje na brak konieczności dostosowywania dawkowania w tej grupie wiekowej. ^{70 lat).”>11}

Zaburzenia czynności wątroby

Funkcja wątroby ma znaczący wpływ na farmakokinetykę riluzolu. Po podaniu pojedynczej dawki doustnej 50 mg, pole pod krzywą stężenia riluzolu w czasie (AUC) ulega zwiększeniu około 1,7-krotnie u pacjentów z łagodną przewlekłą niewydolnością wątroby oraz około 3-krotnie u pacjentów z umiarkowaną przewlekłą niewydolnością wątroby. To znaczące zwiększenie ekspozycji na riluzol wskazuje na konieczność dostosowania dawkowania u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby. ¹²

Wpływ rasy

Przeprowadzono specjalne badanie kliniczne oceniające farmakokinetykę riluzolu i jego metabolitu N-hydroksyryluzolu po podaniu wielokrotnej dawki doustnej dwa razy na dobę przez 8 dni u 16 zdrowych Japończyków i 16 dorosłych mężczyzn rasy białej. Wykazano mniejszą ekspozycję na riluzol (Cmax 0,85, CI 90% 0,68-1,08 i AUCinf. 0,88, CI 90% 0,69-1,13) w grupie pacjentów pochodzących z Japonii przy podobnej ekspozycji na metabolit. Kliniczne znaczenie tych obserwacji nie zostało dotychczas ustalone. ¹³

Wpływ płci

W badaniu biorównoważności przeprowadzonym pomiędzy produktem leczniczym Teglutik (zawiesina doustna) a produktem leczniczym RILUTEK (tabletki) wykazano biorównoważność obu postaci farmaceutycznych u kobiet. Natomiast u mężczyzn obserwowano wyższe wartości Cmax i AUC riluzolu po podaniu zawiesiny doustnej. Pomimo tych różnic między płciami, nie przewiduje się istotnego wpływu klinicznego, który wymagałby modyfikacji dawkowania w zależności od płci pacjenta. ¹⁴

Podsumowanie właściwości farmakokinetycznych

¹⁵