Właściwości farmakokinetyczne
Norgestrel

Właściwości farmakokinetyczne norgestrelu

Norgestrel jest jednym z kluczowych składników złożonych preparatów hormonalnych, między innymi produktu leczniczego Cyclo-Progynova w tabletkach jasnobrązowych (zawierających 2,0 mg estradiolu walerianianu oraz 0,5 mg norgestrelu). Właściwości farmakokinetyczne tej substancji determinują jej działanie terapeutyczne oraz wpływają na schemat dawkowania leku.¹

Wchłanianie norgestrelu

Po podaniu doustnym norgestrel charakteryzuje się szybkim i całkowitym wchłanianiem z przewodu pokarmowego. Należy podkreślić, że substancją czynną farmakologicznie racematu norgestrelu jest lewonorgestrel, który staje się całkowicie biodostępny z racematu i odpowiada około połowie dawki norgestrelu.²

Dystrybucja norgestrelu

Po pojedynczym podaniu Cyclo-Progynova, maksymalne stężenie lewonorgestrelu w osoczu wynosi średnio 7-8 ng/ml i jest osiągane stosunkowo szybko, w ciągu 1-1,5 godziny. Następnie obserwuje się dwufazowy spadek stężenia lewonorgestrelu w osoczu, charakteryzujący się średnim okresem półtrwania wynoszącym 27 godzin. Po 24 godzinach od podania dawki, stężenie minimalne lewonorgestrelu osiąga wartość około 1 ng/ml.³

Lewonorgestrel w osoczu wiąże się z białkami osocza: albuminami oraz globuliną wiążącą hormony płciowe (SHBG). Tylko niewielka frakcja, około 1-1,5% całkowitego stężenia lewonorgestrelu w osoczu, występuje w postaci wolnej, niezwiązanej z białkami. Warto podkreślić, że względna proporcja między wolnym lewonorgestrelem a frakcjami związanymi z albuminami i SHBG jest silnie zależna od stężenia SHBG w osoczu. Wzrost stężenia SHBG prowadzi do zwiększenia frakcji związanej z tym białkiem, przy jednoczesnym obniżeniu ilości postaci wolnej oraz związanej z albuminami.⁴

W terapii produktem Cyclo-Progynova obserwuje się charakterystyczne zmiany stężenia SHBG. Na końcu fazy leczenia jedynie estrogenem (białe tabletki), stężenie SHBG w osoczu osiąga najwyższy poziom, który następnie stopniowo obniża się do wartości minimalnej pod koniec fazy złożonej (jasnobrązowe tabletki zawierające norgestrel). Ma to istotny wpływ na dystrybucję lewonorgestrelu – na początku fazy złożonej około 1% całkowitego stężenia lewonorgestrelu występuje w postaci wolnej, natomiast na końcu tej fazy frakcja wolna wzrasta do około 1,5%. Jednocześnie frakcje lewonorgestrelu związane z SHBG zmieniają się odpowiednio z 70% do 65%.⁵

Metabolizm norgestrelu

Norgestrel podlega intensywnym procesom metabolicznym w organizmie. Najważniejsze szlaki metaboliczne substancji czynnej – lewonorgestrelu (LNG) obejmują:⁶

• Redukcję grupy Δ4-3-okso
• Hydroksylację w pozycjach 2α, 1β i 16β
• Następnie procesy sprzęgania

⁷

W procesach metabolizmu oksydacyjnego lewonorgestrelu główną rolę odgrywa enzym CYP3A4. Jednakże, dostępne dane z badań in vitro wskazują, że reakcje biotransformacji, w których pośredniczą enzymy z grupy cytochromu P450, mogą mieć mniejsze znaczenie dla metabolizmu lewonorgestrelu w porównaniu z reakcjami redukcji i sprzęgania. Warto zaznaczyć, że nie zidentyfikowano farmakologicznie czynnych metabolitów lewonorgestrelu.⁸

Eliminacja norgestrelu

Całkowity klirens metaboliczny lewonorgestrelu wynosi 1 ml/min/kg. Wydalanie metabolitów norgestrelu odbywa się w stosunkowo równych proporcjach przez nerki z moczem oraz przez wątrobę z żółcią. Okres półtrwania w fazie eliminacji wynosi około 1 dnia (24 godziny).⁹

Stan stacjonarny norgestrelu

Biorąc pod uwagę okres półtrwania lewonorgestrelu w fazie eliminacji wynoszący około 24 godziny, można by oczekiwać kumulacji substancji czynnej w osoczu podczas wielokrotnego podawania. Rzeczywiście, po wielokrotnym podaniu preparatu obserwuje się podwyższenie stężenia lewonorgestrelu do wartości około 1 ng/ml.¹⁰

Jednak szczególną cechą farmakokinetyki norgestrelu w preparacie Cyclo-Progynova jest równoczesna zmiana pojemności wiązania białek podczas leczenia, przejawiająca się spadkiem stężenia SHBG. Wskutek tego obszar pod krzywą opisującą zależność stężenia lewonorgestrelu we krwi od czasu nie różni się znacznie pomiędzy początkiem a końcem 10-dniowej fazy leczenia skojarzeniem estrogenu z progestagenem. W efekcie, pomimo stosunkowo długiego okresu półtrwania, po wielokrotnym podaniu produktu Cyclo-Progynova nie obserwuje się istotnej kumulacji lewonorgestrelu w osoczu krwi.¹¹

Interakcje farmakokinetyczne związane z norgestrelem

Istotne z klinicznego punktu widzenia są potencjalne interakcje norgestrelu z lekami indukującymi enzymy wątrobowe, szczególnie enzymy cytochromu P450, w tym CYP3A4. Ponieważ enzym ten uczestniczy w metabolizmie oksydacyjnym lewonorgestrelu, induktory CYP3A4 mogą potencjalnie przyspieszać jego metabolizm. Należy jednak pamiętać, że w przypadku lewonorgestrelu większe znaczenie mają reakcje redukcji i sprzęgania niż reakcje katalizowane przez cytochrom P450, co może zmniejszać kliniczne znaczenie tych interakcji.¹²

Porównanie właściwości farmakokinetycznych norgestrelu i estradiolu walerianianu

W preparacie Cyclo-Progynova, norgestrel występuje w połączeniu z estradiolem walerianianem. Porównanie właściwości farmakokinetycznych obu substancji pozwala lepiej zrozumieć ich wzajemne oddziaływania oraz skuteczność terapeutyczną.¹³

Jak widać w powyższej tabeli, obie substancje różnią się istotnie pod względem farmakokinetycznym, co ma znaczenie dla schematu dawkowania oraz profilu działań farmakologicznych. Szczególnie istotne jest szybsze osiąganie stężenia maksymalnego przez lewonorgestrel oraz dłuższy okres półtrwania w porównaniu z estradiolem.¹⁴

Wzajemne oddziaływania farmakokinetyczne składników

Estradiol wpływa na farmakokinetykę norgestrelu głównie poprzez indukcję syntezy SHBG w wątrobie, co zwiększa frakcję lewonorgestrelu związaną z białkami i zmniejsza frakcję wolną, farmakologicznie aktywną. Jest to szczególnie widoczne podczas fazy leczenia samym estrogenem (białe tabletki), kiedy stężenie SHBG osiąga najwyższy poziom.¹⁵

Z kolei norgestrel nie wywiera istotnego wpływu na farmakokinetykę estradiolu, co potwierdzają dane wskazujące, że nie zaobserwowano wyraźnej różnicy w poziomie estrogenu pomiędzy fazą leczenia samym walerianianem estradiolu a jego skojarzeniem z norgestrelem.¹⁶