Właściwości farmakodynamiczne
Modafinil

Właściwości farmakodynamiczne modafinilu

Modafinil należy do grupy farmakoterapeutycznej psychoanaleptyki, leki sympatykomimetyczne o działaniu ośrodkowym, (kod ATC: N06BA07). Substancja czynna wykazuje zdolność nasilania stanu czuwania u różnych gatunków, w tym u człowieka, jednak dokładny mechanizm (lub mechanizmy) tego działania pozostaje nieznany.¹

Mechanizm działania na poziomie receptorowym

W badaniach nieklinicznych wykazano, że modafinil oddziałuje w sposób słaby lub nieistotny klinicznie na receptory biorące udział w regulacji stanu snu i czuwania. Dotyczy to receptorów dla następujących neuroprzekaźników i neuromodulatorów:

• adenozyny
• benzodiazepin
• dopaminy
• GABA
• histaminy
• melatoniny
• noradrenaliny
• oreksyny
• serotoniny

²

Substancja nie hamuje aktywności kluczowych enzymów związanych z przekaźnictwem nerwowym, takich jak:

• cyklaza adenylowa
• katecholo-O-metylotransferaza
• dekarboksylaza kwasu glutaminowego
• monoaminooksydaza typu A i B (MAO-A i MAO-B)
• syntaza tlenku azotu
• fosfodiesterazy II-VI
• hydroksylaza tyrozynowa

³

Interakcje z układem dopaminergicznym

Modafinil nie jest bezpośrednim agonistą receptora dopaminowego, co zostało potwierdzone zarówno w badaniach in vivo, jak i in vitro. Jednakże wykazano, że substancja wiąże się z transporterem dopaminy i hamuje zwrotny wychwyt tego neuroprzekaźnika. Istotnym dowodem na pośrednie działanie agonistyczne modafinilu jest obserwacja, że jego działanie nasilające stan czuwania może być hamowane przez antagonistów receptorów dopaminowych D1/D2.⁴

Interakcje z układem noradrenergicznym

Podobnie jak w przypadku układu dopaminergicznego, modafinil nie wykazuje bezpośredniego działania agonistycznego na receptory α1-adrenergiczne. Substancja wiąże się natomiast z transporterem noradrenaliny i hamuje jej zwrotny wychwyt, choć interakcje te są słabsze niż te obserwowane z transporterem dopaminy. Działanie modafinilu nasilające stan czuwania może być osłabione przez antagonistę receptora α1-adrenergicznego – prazosynę. Co ciekawe, w innych systemach oceny (np. w nasieniowodzie), które reagują na agonistów receptorów α-adrenergicznych, modafinil nie wywiera żadnego działania.⁵

Różnice między modafinilem a klasycznymi stymulantami

Modafinil wykazuje istotne różnice w działaniu w porównaniu do klasycznych stymulantów psychoruchowych, takich jak metylfenidat czy amfetamina. W modelach nieklinicznych wykazano, że podczas gdy metylfenidat i amfetamina w dawkach równoważnych pod względem nasilania stanu czuwania zwiększają aktywność neuronalną w obrębie całego mózgu, modafinil działa w sposób bardziej selektywny, wpływając głównie na obszary mózgu zaangażowane w regulację wybudzenia, snu, czuwania i czujności.⁶

Efekty kliniczne modafinilu

U człowieka modafinil wykazuje działanie zależne od dawki, przywracając i/lub poprawiając poziom oraz czas trwania czuwania i czujności w ciągu dnia. Podanie tej substancji powoduje zmiany elektrofizjologiczne wskazujące na wzmożenie czujności oraz poprawę wyników obiektywnych pomiarów zdolności do utrzymania stanu czuwania.⁷

Skuteczność u pacjentów z obturacyjnym bezdechem sennym

Skuteczność modafinilu została zbadana u pacjentów cierpiących na obturacyjny bezdech senny z nadmierną sennością w ciągu dnia, pomimo stosowania terapii stałym dodatnim ciśnieniem w drogach oddechowych (CPAP). Krótkotrwałe, randomizowane badania kliniczne z grupą kontrolną wykazały statystycznie znamienną poprawę w zakresie senności. Należy jednak zaznaczyć, że waga tego efektu terapeutycznego oraz odsetek pacjentów odpowiadających na leczenie modafinilem były niewielkie, gdy oceniano je za pomocą obiektywnych pomiarów. Korzyści z terapii ograniczały się do małych subpopulacji pacjentów. W związku z powyższym oraz ze względu na znany profil bezpieczeństwa substancji, oceniono, że ryzyko stosowania produktu leczniczego przeważa nad wykazaną korzyścią w tej grupie pacjentów.⁸

Ryzyko sercowo-naczyniowe i mózgowo-naczyniowe

Przeprowadzono trzy badania epidemiologiczne na administracyjnych bazach danych, wykorzystujące długoterminowe kohorty obserwacyjne, w celu oceny ryzyka sercowo-naczyniowego i mózgowo-naczyniowego związanego ze stosowaniem modafinilu. Wyniki jednego z tych badań wskazują, że stosowanie modafinilu zwiększało częstość występowania zdarzeń naczyniowo-mózgowych u pacjentów leczonych tą substancją w porównaniu do pacjentów nieleczonych modafinilem. Należy jednak podkreślić, że wyniki wszystkich trzech badań nie są zgodne, co utrudnia jednoznaczną ocenę ryzyka.⁹