Interakcje
Midazolam

Interakcje substancji z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji

Midazolam jest metabolizowany głównie przy udziale izoenzymów CYP3A4 i CYP3A5 cytochromu P450. Substancje hamujące lub indukujące aktywność CYP3A mogą odpowiednio zwiększać lub zmniejszać stężenie midazolamu w osoczu, a w konsekwencji modyfikować jego działanie kliniczne, co może wymagać dostosowania dawki.^{1 2}

Interakcje farmakokinetyczne midazolamu z substancjami hamującymi lub indukującymi CYP3A4 są silniej wyrażone po podaniu doustnym niż po podaniu dożylnym, przede wszystkim dlatego, że enzymy CYP3A4 znajdują się również w górnym odcinku przewodu pokarmowego. Po podaniu doustnym zmienia się zarówno klirens, jak i dostępność, natomiast po podaniu parenteralnym zmienia się tylko klirens.³

Po jednorazowym podaniu dożylnym midazolamu wpływ na maksymalne działanie kliniczne uwarunkowane hamowaniem CYP3A4 będzie niewielki, natomiast czas działania leku może być wydłużony. Po długotrwałym podawaniu midazolamu będzie występować jednak zarówno nasilenie działania, jak i wydłużenie czasu działania leku wskutek hamowania aktywności CYP3A4.^{4 5}

W przypadku podania midazolamu na śluzówkę jamy ustnej, zmienia się jedynie klirens ogólnoustrojowy. Po podaniu pojedynczej dawki midazolamu na śluzówkę jamy ustnej, wpływ zahamowania CYP3A4 na maksymalne działanie kliniczne będzie niewielki, natomiast czas działania może być wydłużony.⁶

Substancje hamujące aktywność CYP3A

Klasyfikację inhibitorów izoenzymu CYP3A podawanych jednocześnie z midazolamem można przeprowadzić w zależności od nasilenia efektu hamującego, jak również zmian efektu klinicznego midazolamu:⁷

• bardzo silne inhibitory – zwiększają AUC midazolamu >10-krotnie. Do tej kategorii należą: np. ketokonazol, itrakonazol, worykonazol, inhibitory proteazy HIV (włącznie z inhibitorami proteazy HIV wzmocnionymi rytonawirem).
• silne inhibitory – zwiększają AUC midazolamu 5-10-krotnie. Do tej kategorii należą: np. duże dawki klarytromycyny, inhibitory kinazy tyrozynowej (takie jak idelalizyb) i inhibitory proteazy HCV boceprewir i telaprewir.
• umiarkowane inhibitory – zwiększają AUC midazolamu 2-5-krotnie. Do tej kategorii zaliczane są np.: flukonazol, telitromycyna, erytromycyna, diltiazem, werapamil, nefazodon, antagonisty receptora NK1 (aprepitant, netupitant, casopitant), tebimorelina, posakonazol.
• słabe inhibitory – zwiększają AUC midazolamu 1,25 < 2-krotnie. Do tej kategorii zaliczane są leki i zioła: np. fentanyl, roksytromycyna, cymetydyna, ranitydyna, fluwoksamina, bikalutamid, propiweryna, ewerolimus, cyklosporyna, simeprewir, sok z grapefruita, Echinacea purpura, berberyna zawarta w gorzkniku kanadyjskim.

^{10-krotnie. Do tej kategorii należą: np. ketokonazol, itrakonazol, worykonazol, inhibitory proteazy HIV (włącznie z inhibitorami proteazy HIV wzmocnionymi rytonawirem).[…] silne inhibitory – zwiększają AUC midazolamu 5-10-krotnie. Do tej kategorii należą: np. duże dawki klarytromycyny, inhibitory kinazy tyrozynowej (takie jak idelalizyb) i inhibitory proteazy HCV boceprewir i telaprewir.[…] umiarkowane inhibitory – zwiększają AUC midazolamu 2-5-krotnie. Do tej kategorii zaliczane są np.: flukonazol, telitromycyna, erytromycyna, diltiazem, werapamil, nefazodon, antagonisty receptora NK1 (aprepitant, netupitant, casopitant), tebimorelina, posakonazol.[…] słabe inhibitory – zwiększają AUC midazolamu 1,25 8}

Azolowe leki przeciwgrzybicze

Ketokonazol zwiększa stężenie w osoczu midazolamu podanego dożylnie 5-krotnie, a okres półtrwania w końcowej fazie eliminacji około 3-krotnie. Jednoczesne podawanie produktu z ketokonazolem, który jest silnym inhibitorem CYP3A4, powinno odbywać się w oddziale intensywnej opieki medycznej lub w podobnych warunkach klinicznych, gdzie możliwe jest ścisłe monitorowanie kliniczne i wdrożenie odpowiedniego leczenia w razie wystąpienia depresji oddechowej i/lub przedłużającej się sedacji.^{9 10}

Worykonazol zwiększa 3-krotnie ekspozycję na midazolam podany dożylnie, natomiast jego okres półtrwania w fazie eliminacji zwiększa prawie 3-krotnie.¹¹

Flukonazol i itrakonazol zwiększają 2-3-krotnie stężenie w osoczu midazolamu podawanego dożylnie, co wiąże się ze zwiększeniem końcowego okresu półtrwania odpowiednio 2,4-krotnie dla itrakonazolu i 1,5-krotnie dla flukonazolu.¹²

Posakonazol zwiększa około 2-krotnie stężenie w osoczu midazolamu podawanego dożylnie.¹³

Antybiotyki makrolidowe

Erytromycyna zwiększa stężenie w osoczu midazolamu podanego dożylnie około 1,6-2-krotnie, co wiąże się z 1,5-1,8-krotnym zwiększeniem końcowego okresu półtrwania midazolamu.¹⁴

Klarytromycyna zwiększa stężenie w osoczu midazolamu podanego dożylnie ponad 2,5-krotnie, co wiąże się z 1,5-2-krotnym zwiększeniem końcowego okresu półtrwania.¹⁵

Telitromycyna zwiększa stężenie w osoczu midazolamu podanego doustnie 6-krotnie.¹⁶

Roksytromycyna wywiera niewielki wpływ na farmakokinetykę midazolamu podawanego dożylnie. Jej wpływ na okres półtrwania w końcowej fazie eliminacji midazolamu podawanego w postaci tabletek doustnych (wydłużenie o 30%) wskazuje, że wpływ roksytromycyny na farmakokinetykę midazolamu podawanego dożylnie może być niewielki.¹⁷

Leki przeciwwirusowe

Inhibitory proteazy HIV (np. sakwinawir i inne, w tym inhibitory proteazy HIV wzmocnione rytonawirem) mogą powodować znaczne zwiększenie stężenia midazolamu. Po podaniu z rytonawirem w połączeniu z lopinawirem, stężenie w osoczu midazolamu podanego dożylnie zwiększało się 5,4-krotnie, co wiązało się z podobnym zwiększeniem końcowego okresu półtrwania.¹⁸

Inhibitory proteazy HCV – boceprewir i telaprewir zmniejszają klirens midazolamu. Powoduje to 3,4-krotne zwiększenie wartości AUC midazolamu podanego dożylnie i 4-krotnie wydłuża jego okres półtrwania.¹⁹

Blokery kanału wapniowego

Diltiazem – jednorazowa dawka diltiazemu podana pacjentom po zabiegu pomostowania tętnic wieńcowych zwiększała stężenie w osoczu midazolamu podawanego dożylnie o około 25% i wydłużała okres półtrwania w końcowej fazie eliminacji o 43%.²⁰

Werapamil zwiększa stężenie w osoczu midazolamu podawanego doustnie trzykrotnie, a okres półtrwania w fazie eliminacji wydłuża o 41%.²¹

Inne leki hamujące CYP3A

Atorwastatyna zwiększa 1,4-krotnie stężenie w osoczu midazolamu podawanego dożylnie w porównaniu z grupą kontrolną.²²

Nefazodon zwiększa 4,6-krotnie stężenie w osoczu midazolamu podawanego doustnie i 1,6-krotnie wydłuża okres półtrwania w końcowej fazie eliminacji.²³

Antagoniści receptora NK1 (aprepitant, netupitant, casopitant) w sposób zależny od dawki zwiększają stężenie midazolamu w osoczu do około 2,5-3,5-krotnie i wydłużają końcowy okres półtrwania około 1,5-2-krotnie.²⁴

Inhibitory kinazy tyrozynowej (takie jak idelalizyb) wykazano, że są silnymi inhibitorami CYP3A4 in vitro i in vivo. Po jednoczesnym podaniu idelalizybu ekspozycja na midazolam zwiększyła się średnio 5,4-krotnie.²⁵

Fentanyl podawany dożylnie jest słabym inhibitorem eliminacji midazolamu: w obecności fentanylu wartość AUC i okres półtrwania midazolamu podanego dożylnie zwiększał się 1,5-krotnie.²⁶

Cymetydyna, ranitydyna i omeprazol zmniejszają klirens midazolamu oraz innych benzodiazepin, co może nasilać ich działanie.²⁷

Słabe interakcje obserwowano również w przypadku wielu innych leków lub leków roślinnych, gdzie stwierdzano zmniejszenie klirensu midazolamu z jednoczesnymi zmianami jego ekspozycji (<2-krotna zmiana AUC). Należą do nich: ewerolimus, cyklosporyna, simeprewir, propiweryna.<sup data-drug="Midazolam Accord" data-section="Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji" title="W przypadku wielu produktów leczniczych lub produktów leczniczych roślinnych zaobserwowano słabą interakcję z eliminacją midazolamu z jednoczesnymi zmianami jego ekspozycji (28

Produkty roślinne i żywność

Sok grejpfrutowy zmniejsza klirens midazolamu oraz nasila jego działanie.²⁹

Jeżówka purpurowa (Echinacea purpurea) powoduje zmniejszenie stężenia midazolamu w osoczu podawanego dożylnie o 20% (AUC), a jego okres półtrwania o około 42%.³⁰

Substancje pobudzające aktywność CYP3A

Pacjenci leczeni jednocześnie midazolamem i induktorami izoenzymu CYP3A mogą wymagać zastosowania zwiększonych dawek midazolamu, szczególnie w przypadku silnych induktorów CYP3A.³¹

Leki indukujące CYP3A

Ryfampicyna podawana w dawce 600 mg na dobę przez 7 dni, zmniejsza stężenie w osoczu midazolamu podawanego dożylnie o około 60%. Okres półtrwania w końcowej fazie eliminacji skraca się o około 50-60%.³²

Ryfampicyna powoduje zmniejszenie stężenia w osoczu midazolamu podawanego doustnie o 96% u zdrowych osób i prawie całkowicie znosi jego działania psychomotoryczne.³³

Karbamazepina i fenytoina stosowane w dawkach wielokrotnych powodują zmniejszenie stężenia w osoczu midazolamu podawanego doustnie nawet o 90% i skrócenie okresu półtrwania w końcowej fazie eliminacji o 60%.³⁴

Bardzo silna indukcja CYP3A4 obserwowana po podaniu mitotanu lub enzalutamidu powodowała u pacjentów z chorobą nowotworową znaczne i długotrwałe zmniejszenie stężenia midazolamu. Wartość AUC podanego doustnie midazolamu zmniejszyła się odpowiednio do 5% i 14% zwykłych wartości.³⁵

Klobazam i efawirenz są słabymi induktorami metabolizmu midazolamu i zmniejszają jego AUC o około 30%. Stwierdza się 4-5-krotne zwiększenie stosunku stężenia czynnego metabolitu (α’-hydroksymidazolamu) do stężenia związku macierzystego, ale znaczenie kliniczne tego działania nie jest znane.³⁶

Tikagrelor jest słabym induktorem CYP3A i ma jedynie niewielki wpływ na ekspozycję dożylnie podawanego midazolam (-12%) i na 4-hydroksymidazolam (-23%).³⁷

Wemurafenib moduluje aktywność izoenzymów CYP i w niewielkim stopniu indukuje CYP3A4. Wielokrotnie podawany powodował zmniejszenie ekspozycji na midazolam średnio o 32% (u niektórych osób do 80%).³⁸

Produkty roślinne indukujące CYP3A

Ziele dziurawca zwyczajnego (Hypericum perforatum) powoduje zmniejszenie stężenia midazolamu w osoczu o około 20-40%, czemu towarzyszy skrócenie okresu półtrwania w końcowej fazie eliminacji o około 15-17%. Efekt indukujący CYP3A4 może się różnić w zależności od użytego wyciągu z ziela dziurawca.³⁹

Kwercetyna (zawarta również w miłorzębie japońskim) oraz żeń-szeń (Panax ginseng) mają słabe działanie pobudzające aktywność enzymów i zmniejszają średnio o około 20-30% ekspozycję na midazolam podawany doustnie.⁴⁰

Interakcje z alkoholem

Alkohol (w tym produkty lecznicze zawierające alkohol) może znacząco nasilać działanie uspokajające midazolamu. W przypadku stosowania midazolamu należy zdecydowanie unikać spożywania alkoholu.^{41 42}

Jednoczesne podawanie midazolamu z lekami uspokajającymi i (lub) nasennymi, w tym z alkoholem, z dużym prawdopodobieństwem prowadzi do zwiększenia efektu uspokajającego i nasennego. Jednoczesne stosowanie może prowadzić do nasilonych objawów niepożądanych, takich jak sedacja i depresja układu oddechowego i (lub) krążenia.⁴³

Interakcje farmakodynamiczne

Jednoczesne podawanie midazolamu z innymi produktami leczniczymi działającymi uspokajająco i (lub) nasennie oraz hamująco na ośrodkowy układ nerwowy może powodować nasilenie sedacji oraz depresji oddechowej i sercowo-naczyniowej.^{44 45}

Do takich leków i substancji należą:⁴⁶

• opioidy/opioidy (bez względu na to, czy stosowane są jako leki przeciwbólowe, przeciwkaszlowe czy w leczeniu substytucyjnym)
• leki przeciwpsychotyczne
• inne benzodiazepiny stosowane jako leki przeciwlękowe lub nasenne
• barbiturany
• propofol
• ketamina
• etomidat
• leki przeciwdepresyjne o działaniu uspokajającym
• leki przeciwhistaminowe działające na receptor H1 starszej generacji
• działające ośrodkowo leki przeciwnadciśnieniowe

^{47 48}

Opioidy – jednoczesne stosowanie leków uspokajających, takich jak benzodiazepiny lub leki o podobnym działaniu, takich jak midazolam, z opioidami zwiększa ryzyko sedacji, depresji oddechowej, śpiączki i zgonu z powodu addytywnego działania depresyjnego na ośrodkowy układ nerwowy. Dawka i czas jednoczesnego stosowania powinny być ograniczone.^{49 50}

Leki dopaminergiczne – midazolam może powodować hamowanie działania lewodopy.⁵¹

Leki zwiotczające mięśnie (np. baklofen) – midazolam może nasilać działanie leków zwiotczających mięśnie, z nasileniem działania hamującego na OUN.⁵²

Nabilon – jednoczesne podawanie z midazolamem może powodować zwiększoną sedację lub depresję oddechową i sercowo-naczyniową.⁵³

Ksantyny – ksantyny przyspieszają metabolizm midazolamu i innych benzodiazepin.⁵⁴

Midazolam zmniejsza minimalne stężenie pęcherzykowe (MAC) wziewnych anestetyków.^{55 56}

Midazolam nie zmienia farmakokinetyki innych leków.^{57 58}

Tabela interakcji midazolamu z wybranymi grupami leków

Podsumowując, midazolam wchodzi w liczne istotne interakcje z wieloma różnymi grupami leków. Szczególnie niebezpieczne są interakcje z silnymi inhibitorami CYP3A4 oraz interakcje farmakodynamiczne z lekami działającymi depresyjnie na ośrodkowy układ nerwowy. W trakcie terapii midazolamem konieczne jest staranne monitorowanie stanu klinicznego pacjenta, zwłaszcza gdy stosowane są jednocześnie leki mogące wchodzić w interakcje z midazolamem. W wielu przypadkach konieczna może być modyfikacja dawki midazolamu lub unikanie jednoczesnego stosowania niektórych leków.