Właściwości farmakokinetyczne
Midazolam

Właściwości farmakokinetyczne midazolamu

Midazolam jest benzodiazepinową substancją czynną, która charakteryzuje się złożonymi właściwościami farmakokinetycznymi, zależnymi od drogi podania, stanu klinicznego pacjenta oraz szczególnych uwarunkowań fizjologicznych. Poniżej przedstawiono szczegółowy opis właściwości farmakokinetycznych midazolamu z uwzględnieniem drogi podania oraz specyficznych grup pacjentów.¹

Wchłanianie

Wchłanianie po podaniu doustnym

Po podaniu doustnym midazolam wchłania się szybko i całkowicie. Ze względu na wyraźny efekt pierwszego przejścia, całkowita dostępność biologiczna midazolamu przyjmowanego doustnie waha się w zakresie 30-70%. W zakresie dawki doustnej 7,5-20 mg farmakokinetyka midazolamu ma charakter liniowy. Po zażyciu dawki 15 mg maksymalne stężenie w osoczu (C_max) występuje w ciągu jednej godziny i wynosi 70-120 ng/ml.²

Zażycie midazolamu z pokarmem powoduje opóźnienie wystąpienia maksymalnego stężenia w osoczu o około jedną godzinę, co wskazuje na zmniejszoną szybkość wchłaniania. Okres połowicznego wchłaniania wynosi 5-20 minut.³

Wchłanianie po podaniu śluzówkowego jamy ustnej

Po podaniu na śluzówkę jamy ustnej midazolam jest szybko wchłaniany. Maksymalne stężenie w osoczu jest osiągane w ciągu 30 minut. Całkowita biodostępność midazolamu po podaniu na śluzówkę jamy ustnej u zdrowych dorosłych wynosi około 75%. U dzieci z ciężką postacią malarii i drgawkami biodostępność midazolamu po podaniu na śluzówkę jamy ustnej szacuje się na 87%.^{4 5}

W przypadku roztworu doustnego w pojemniku jednodawkowym, jak Ozased, po podaniu doustnym pojedynczej dawki, maksymalne stężenie osiągano w ciągu 35-45 minut (mediana T_max) u osób dorosłych i młodzieży. Na podstawie analizy farmakokinetyki populacyjnej stwierdzono, że większość midazolamu jest wchłaniana w ciągu 30 minut po podaniu. Po podaniu doustnym dawki 15 mg (średnio 0,245 mg/kg mc.) roztworu doustnego, wartość C_max wynosiła 113 ng/ml u zdrowych uczestników dorosłych.⁶

Wchłanianie po podaniu domięśniowym

Midazolam z tkanki mięśniowej wchłania się szybko i całkowicie. Maksymalne stężenie w osoczu osiąga w ciągu 30 minut. Całkowita biodostępność po wstrzyknięciu domięśniowym wynosi ponad 90%.^{7 8}

Wchłanianie po podaniu doodbytniczym

Midazolam szybko wchłania się po podaniu doodbytniczym. Maksymalne stężenie w osoczu jest osiągane w ciągu około 30 minut. Całkowita biodostępność po podaniu doodbytniczym wynosi około 50%.^{9 10}

Co istotne, szybkość wchłaniania midazolamu po podaniu doodbytniczym u dzieci jest zbliżona do obserwowanej u dorosłych, jednak biodostępność jest mniejsza i wynosi 5-18%.^{11 12}

Dystrybucja

Midazolam jest substancją wysoce lipofilną, a jego dystrybucja tkankowa zachodzi bardzo szybko. W większości przypadków faza dystrybucji nie jest bardzo wyraźna lub dobiega końca w ciągu 1-2 godzin od podania doustnego. Po dożylnym podaniu krzywa zależności stężenia w osoczu od czasu wykazuje jedną lub dwie oddzielne fazy dystrybucji.^{13 14}

Objętość dystrybucji w stanie stacjonarnym wynosi 0,7-1,2 l/kg. W przypadku podania na śluzówkę jamy ustnej, objętość dystrybucji w stanie stacjonarnym szacuje się na 5,3 l/kg mc.^{15 16 17}

Midazolam wiąże się w 96-98% z białkami osocza, głównie z albuminami.^{18 19 20}

Midazolam przenika do płynu mózgowo-rdzeniowego powoli i w ilościach nieznacznych. U ludzi midazolam powoli przenika przez barierę łożyskową i przedostaje się do krążenia płodu. Niewielkie ilości midazolamu przenikają do mleka kobiecego.^{21 22}

Midazolam nie jest substratem dla transporterów leków, w tym dla transporterów komórkowych typu efflux (glikoproteina P) i transporterów wychwytu komórkowego (OAT1, OAT2, OAT3, OCT1, OCT2, OATP1A2, OATP1B1, OATP1B3.1, OATP1B3.2, OATP2B1).^{23 24}

Metabolizm

Midazolam jest prawie całkowicie metabolizowany na drodze biotransformacji. Frakcja dawki metabolizowana w wątrobie wynosi 30-60%.^{25 26}

Midazolam jest hydroksylowany przez izoenzymy CYP3A4 i CYP3A5 cytochromu P450. Obydwa te izoenzymy są zaangażowane w dwa główne szlaki wątrobowego, oksydatywnego metabolizmu midazolamu. Metabolizm midazolamu po podaniu doustnym związany jest w porównywalnym stopniu z jelitowym CYP3A i wątrobowym CYP3A.^{27 28}

Głównym metabolitem midazolamu jest 1′-hydroksymidazolam (α-hydroksymidazolam), który można wykryć zarówno w osoczu, jak i w moczu. Stężenie α-hydroksymidazolamu w osoczu stanowi około 12% stężenia związku macierzystego.^{29 30}

α-hydroksymidazolam jest substancją farmakologicznie czynną i ma wyraźny udział w działaniu midazolamu, zwłaszcza po podaniu doustnym (około 34% działania). U dzieci, po podaniu na śluzówkę jamy ustnej, stosunek pola powierzchni pod krzywą dla α-hydroksymidazolamu i midazolamu wynosi 0,46. W badaniach populacyjnych wykazano, że stężenia metabolitów były większe u młodszych dzieci niż u starszych, dlatego metabolity mają większe znaczenie u dzieci niż u dorosłych.^{31 32}

Eliminacja

U zdrowych osób okres półtrwania midazolamu w fazie eliminacji wynosi od 1,5 do 2,5 godziny. Klirens osoczowy wynosi 300-500 ml/min (lub 4-13 ml/min/kg mc.). Okres półtrwania w fazie eliminacji α-hydroksymidazolamu jest krótszy niż 1 godzina, dlatego po podaniu midazolamu stężenie substancji macierzystej i głównego metabolitu zmniejszają się równolegle.^{33 34 35}

Midazolam jest wydalany głównie przez nerki (60-80% podanej dawki) w postaci α-hydroksymidazolamu sprzężonego z kwasem glukuronowym. Mniej niż 1% dawki jest wydalane z moczem w postaci niezmienionej.^{36 37}

Midazolam zażywany raz na dobę nie kumuluje się w organizmie. Wielokrotne podawanie leku nie pobudza aktywności enzymów metabolizujących lek.^{38 39}

Farmakokinetyka leku w szczególnych grupach pacjentów

Pacjenci w wieku podeszłym

U mężczyzn powyżej 60 lat okres półtrwania midazolamu w fazie eliminacji może być nawet 2,5-4-krotnie dłuższy niż u młodszych osób. Całkowity klirens midazolamu jest istotnie obniżony, a biodostępność doustnie przyjmowanych tabletek jest zwiększona. Różnic takich nie obserwowano jednak wśród kobiet.^{40 41}

Dzieci

Szybkość wchłaniania midazolamu po podaniu doodbytniczym u dzieci jest podobna do obserwowanej u dorosłych, jednak biodostępność jest mniejsza (5-18%). Okres półtrwania w fazie eliminacji po podaniu dożylnym i doodbytniczym jest krótszy u dzieci w wieku od 3 do 10 lat (1-1,5 godziny) niż u dorosłych. Różnica ta wynika ze zwiększonego klirensu metabolicznego u dzieci.^{42 43}

Noworodki

Okres półtrwania w fazie eliminacji u noworodków wynosi średnio 6-12 godzin i jest znacznie wydłużony w porównaniu do starszych pacjentów. Wynika to z niedojrzałości wątroby oraz zmniejszonego klirensu. Noworodki z zaburzeniami czynności wątroby lub nerek związanymi z asfiksją są narażone na ryzyko niespodziewanie wysokiego stężenia midazolamu w surowicy z powodu znacznie zmniejszonego i zmiennego klirensu.^{44 45}

Pacjenci otyli

U pacjentów otyłych objętość dystrybucji midazolamu jest zwiększona o około 50% w porównaniu z osobami o prawidłowej masie ciała. To powoduje, że średni okres półtrwania w fazie eliminacji jest dłuższy u pacjentów otyłych niż u pacjentów o prawidłowej masie ciała (5,9 godziny vs 2,3 godziny). Biodostępność midazolamu z tabletek u pacjentów otyłych i pacjentów o prawidłowej masie ciała jest podobna. Nie obserwuje się znaczących różnic w klirensie.^{46 47}

^{* po uwzględnieniu całkowitej masy ciała}

^{48 49}

Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby

Właściwości farmakokinetyczne midazolamu są istotnie zmienione u pacjentów z przewlekłą chorobą wątroby, w tym z zaawansowaną marskością. W szczególności wydłużeniu ulega okres półtrwania w fazie eliminacji oraz istotnie zwiększa się biodostępność leku przyjmowanego doustnie. Klirens może być zmniejszony w porównaniu do osób zdrowych.^{50 51}

Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek

Farmakokinetyka niezwiązanego midazolamu nie ulega zmianie u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek. Natomiast u tych pacjentów, farmakologicznie średnio aktywny metabolit midazolamu – glukuronid α-hydroksymidazolamu – który jest wydalany przez nerki, ulega akumulacji. Na skutek akumulacji metabolitu może wystąpić przedłużona sedacja.^{52 53}

Z tego powodu należy zachować ostrożność podczas podawania midazolamu pacjentom z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek i stopniowo, powoli zwiększać dawkę leku, do uzyskania pożądanego efektu.^{54 55}

Pacjenci w stanie krytycznym

U pacjentów w stanie krytycznym okres półtrwania midazolamu w fazie eliminacji może być wydłużony nawet 6-krotnie w porównaniu do osób zdrowych.^{56 57}

Pacjenci z niewydolnością serca

Okres półtrwania w fazie eliminacji jest dłuższy u pacjentów z zastoinową niewydolnością serca w porównaniu do osób zdrowych.^{58 59}

Następstwa wielokrotnego podawania

Wielokrotne dawki midazolamu, powtarzane przez 4 do 6 dni u pacjentów wentylowanych mechanicznie na oddziale intensywnej terapii, mogą powodować wyraźną kumulację i przedłużoną sedację oraz depresję oddechową, wymagającą przedłużonej wentylacji. W takich przypadkach okres półtrwania w fazie końcowej midazolamu może wynosić od 8,9 do 19,4 godziny.⁶⁰

Farmakokinetyka u dzieci po podaniu na śluzówkę jamy ustnej

Na podstawie populacyjnych badań farmakokinetycznych opracowano symulowane parametry farmakokinetyczne dla zalecanego dawkowania u dzieci w wieku od 3 miesięcy do poniżej 18 lat po podaniu na śluzówkę jamy ustnej:

<sup data-drug="Epistatus" data-section="Właściwości farmakokinetyczne" title="W poniższej tabeli przedstawiono symulowane parametry farmakokinetyczne dla zalecanego dawkowania u dzieci w wieku od 3 miesięcy do poniżej 18 lat, na podstawie populacyjnego badania farmakokinetycznego: Dawka 2,5 mg, Wiek 3 miesiące < 1 rok, AUC0-inf (ng.godz./mL) 168, Cmax (ng/mL) 104 […] Dawka 5 mg, Wiek 1 rok < 5 lat, AUC0-inf (ng.godz./mL) 242, Cmax (ng/mL) 148 […] Dawka 7,5 mg, Wiek 5 lat < 10 lat, AUC0-inf (ng.godz./mL) 254, Cmax (ng/mL) 140 […] Dawka 10 mg, Wiek 10 lat 61 <sup data-drug="Soloxelam" data-section="Właściwości farmakokinetyczne" title="W tabeli podano symulowane na podstawie populacyjnych badań farmakokinetycznych, wartości parametrów farmakokinetycznych dla zalecanego dawkowania u dzieci w wieku od 3 miesięcy do poniżej 18 lat: Dawka 2,5 mg, Wiek 3 miesiące – <1 roku, Parametr AUC0-inf (ng.h/mL) 168, Odchylenie standardowe (SD) 98 […] Dawka 5 mg, Wiek 1 roku – <5 lat, Parametr AUC0-inf (ng.h/mL) 242, Odchylenie standardowe (SD) 116 […] Dawka 7,5 mg, Wiek 5 lat – <10 lat, Parametr AUC0-inf (ng.h/mL) 254, Odchylenie standardowe (SD) 136 […] Dawka 10 mg, Wiek 10 lat – 62

Ekspozycja po podaniu drugiej dawki podczas napadu drgawkowego

Symulowane dane dotyczące ekspozycji wskazują, że całkowita wartość AUC w przybliżeniu podwaja się, jeżeli druga dawka midazolamu jest podana 10, 30 lub 60 minut po podaniu pierwszej. Druga dawka podana po 10 minutach powoduje znaczące zwiększenie średniej wartości C_max od 1,7 do 1,9-krotnie. W przypadku podania drugiej dawki po 30 i 60 minutach od pierwszej, znacząca część midazolamu jest już wydalona i dlatego zwiększenie średniej wartości C_max jest mniej wyraźne – zwiększa się odpowiednio 1,3- do 1,6- oraz 1,2- do 1,5-krotnie.⁶³