Właściwości farmakokinetyczne
Losartan

Właściwości farmakokinetyczne losartanu

Losartan jest substancją aktywną należącą do grupy antagonistów receptora angiotensyny II, szeroko stosowaną w leczeniu nadciśnienia tętniczego oraz w innych schorzeniach układu sercowo-naczyniowego. Poniżej przedstawiono szczegółowy opis właściwości farmakokinetycznych losartanu, uwzględniający poszczególne etapy jego dystrybucji w organizmie, biotransformacji oraz eliminacji.

Wchłanianie

Po podaniu doustnym losartan jest dobrze wchłaniany z przewodu pokarmowego i podlega efektowi pierwszego przejścia, w wyniku którego powstaje czynny metabolit – kwas karboksylowy (E-3174) oraz inne nieczynne metabolity. Dostępność biologiczna losartanu podawanego w tabletkach wynosi około 33%. Średnie stężenia maksymalne losartanu i jego czynnego metabolitu występują odpowiednio po 1 godzinie i po 3-4 godzinach od podania.¹

Spożycie standardowego posiłku nie wpływa istotnie klinicznie na profil stężenia losartanu w osoczu.²

Dystrybucja

Zarówno losartan, jak i jego czynny metabolit są w ≥99% związane z białkami osocza, głównie z albuminami. Całkowita objętość dystrybucji losartanu wynosi 34 litry.³

Badania przeprowadzone na szczurach wykazały, że losartan w bardzo niewielkim stopniu przenika przez barierę krew-mózg lub wcale jej nie przekracza.⁴

Metabolizm

Około 14% dawki losartanu podanej dożylnie lub doustnie jest przekształcane w czynny metabolit. Po doustnym lub dożylnym podaniu losartanu potasu znakowanego węglem 14C, aktywność promieniotwórcza w osoczu była związana głównie z losartanem i jego czynnym metabolitem.⁵

U około jednego procenta badanych osób stwierdzono minimalne przekształcenie losartanu w czynny metabolit.⁶

Oprócz czynnego metabolitu powstają metabolity nieczynne, w tym dwa główne, powstające w wyniku hydroksylacji bocznego łańcucha butylowego oraz jeden o mniejszym znaczeniu – glukuronian N-2-tetrazolowy.⁷

Eliminacja

Klirensy z osocza losartanu i jego czynnego metabolitu wynoszą odpowiednio około 600 ml/min i 50 ml/min. Klirensy nerkowe losartanu i jego czynnego metabolitu wynoszą odpowiednio 74 ml/min i 26 ml/min.⁸

Po podaniu doustnym losartanu około 4% dawki jest wydalane w moczu w postaci niezmienionej, a około 6% dawki jest wydalane w moczu w postaci czynnego metabolitu. Farmakokinetyka losartanu i jego czynnego metabolitu jest liniowa do dawki doustnej 200 mg.⁹

Po podaniu doustnym stężenia losartanu i jego czynnego metabolitu w osoczu zmniejszają się w sposób wielowykładniczy, a ich okresy półtrwania wynoszą odpowiednio około 2 godzin i 6-9 godzin. Podczas podawania raz na dobę dawki do 100 mg nie stwierdza się istotnej kumulacji w osoczu ani losartanu, ani jego czynnego metabolitu.¹⁰

W procesie eliminacji losartanu i jego metabolitów mają znaczenie zarówno wydalanie z żółcią, jak i z moczem. Po doustnym podaniu losartanu znakowanego węglem 14C około 35% aktywności promieniotwórczej wykrywa się w moczu, a 58% w kale. Natomiast po dożylnym podaniu znakowanego losartanu wykrywa się około 43% aktywności promieniotwórczej w moczu i 50% w kale.¹¹

Charakterystyka farmakokinetyczna w różnych grupach pacjentów

Pacjenci w podeszłym wieku

U pacjentów w podeszłym wieku z nadciśnieniem tętniczym stężenie losartanu i jego czynnego metabolitu w osoczu krwi nie różniło się zasadniczo od stężenia u młodych pacjentów z nadciśnieniem tętniczym.¹²

Płeć

U kobiet z nadciśnieniem tętniczym stężenie losartanu w osoczu krwi było do dwóch razy większe niż u mężczyzn z nadciśnieniem tętniczym, podczas gdy stężenie czynnego metabolitu w osoczu krwi nie różniło się u kobiet i mężczyzn.¹³

Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby

Po podaniu doustnym losartanu pacjentom z łagodną lub umiarkowaną poalkoholową marskością wątroby, stężenia losartanu i jego czynnego metabolitu w osoczu krwi były odpowiednio 5 i 1,7 razy większe niż u młodych ochotników płci męskiej.¹⁴

Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek

Stężenia losartanu w osoczu krwi nie zmieniają się u pacjentów z klirensem kreatyniny większym niż 10 ml/minutę. W porównaniu do pacjentów z prawidłową czynnością nerek, wartość AUC dla losartanu jest około dwa razy większa u pacjentów hemodializowanych.¹⁵

Stężenia czynnego metabolitu w osoczu krwi nie zmieniają się u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek ani u osób hemodializowanych.¹⁶

Losartanu ani jego czynnego metabolitu nie można usunąć z organizmu za pomocą hemodializy.¹⁷

Różnice etniczne

W badaniach farmakokinetycznych nie wykazano różnicy pomiędzy wartościami AUC dla losartanu w grupie zdrowych osób płci męskiej z Japonii i w grupie spoza Japonii. Wydaje się natomiast, że taka różnica istnieje w przypadku wartości AUC dla metabolitu w postaci kwasu karboksylowego (E-3174) z wartością u mieszkańców Japonii około 1,5 razy większą od wartości u osób spoza Japonii. Znaczenie kliniczne tych wyników jest nieznane.¹⁸

Farmakokinetyka u dzieci i młodzieży

Przeprowadzono badania dotyczące farmakokinetyki losartanu, w których uczestniczyło 50 dzieci z nadciśnieniem, w wieku powyżej 1 miesiąca do poniżej 16 lat, przyjmujących losartan doustnie w dawce wynoszącej około 0,54 do 0,77 mg/kg (średnie dawki). ^{1 miesiąca do 19}

Uzyskane wyniki wskazują, że losartan przekształcany jest do czynnego metabolitu we wszystkich grupach wiekowych. Parametry farmakokinetyczne losartanu po podaniu doustnym są zbliżone u niemowląt i dzieci uczących się chodzić, dzieci w wieku przedszkolnym, szkolnym oraz u młodzieży.²⁰

Parametry farmakokinetyczne metabolitu różniły się natomiast w sposób znaczący pomiędzy grupami wiekowymi. Różnice te były statystycznie znamienne przy porównaniu dzieci w wieku przedszkolnym z młodzieżą. Ekspozycja na lek u niemowląt i dzieci uczących się chodzić była względnie duża.²¹

²²