Właściwości farmakodynamiczne
Linezolid

Ogólne właściwości farmakodynamiczne linezolidu

Linezolid jest syntetycznym lekiem przeciwbakteryjnym należącym do nowej klasy antybiotyków – oksazolidynonów. W warunkach in vitro wykazuje aktywność przeciwko tlenowym bakteriom Gram-dodatnim oraz drobnoustrojom beztlenowym. Dzięki wyjątkowemu mechanizmowi działania linezolid wybiórczo hamuje syntezę białka bakteryjnego.^{1 2}

Mechanizm działania

Mechanizm działania linezolidu polega na wiązaniu się z określonymi miejscami na rybosomie bakteryjnym (23S podjednostki 50S), co uniemożliwia powstanie czynnego kompleksu inicjującego 70S, mającego podstawowe znaczenie w procesie translacji białka.^{3 4}

Ten unikalny sposób oddziaływania na komórki bakteryjne sprawia, że linezolid jest skuteczny wobec wielu patogenów, w tym tych wykazujących oporność na inne klasy antybiotyków.⁵

Efekt poantybiotykowy

Efekt poantybiotykowy (ang. postantibiotic effect, PAE) linezolidu w stosunku do Staphylococcus aureus oceniany in vitro utrzymuje się około 2 godzin.^{6 7}

W badaniach na modelach zwierzęcych PAE linezolidu in vivo wykazywał dłuższy czas działania, utrzymując się 3,6 godziny dla Staphylococcus aureus i 3,9 godziny dla Streptococcus pneumoniae.^{8 9}

Parametry farmakodynamiczne

W badaniach prowadzonych na zwierzętach kluczowym parametrem farmakodynamicznym, określającym skuteczność linezolidu, był czas, w którym stężenie leku w osoczu przekraczało wartość minimalnego stężenia hamującego (MIC) drobnoustrojów wywołujących zakażenie.^{10 11}

Stężenia graniczne MIC

Wartości graniczne w odniesieniu do minimalnego stężenia hamującego (MIC) ustanowione przez Europejski Komitet Badania Wrażliwości Drobnoustrojów (EUCAST) są zróżnicowane dla poszczególnych gatunków bakterii.^{12 13}

Wartości te przedstawiają się następująco:

• Dla gronkowców i enterokoków: szczepy wrażliwe ≤4 mg/l, szczepy oporne >4 mg/l
• Dla paciorkowców (w tym S. pneumoniae): szczepy wrażliwe ≤2 mg/l, szczepy oporne >4 mg/l
• Wartości graniczne MIC niezwiązane z określonymi gatunkami: szczepy wrażliwe ≤2 mg/l, szczepy oporne >4 mg/l

^{14 15}

Według najnowszej wersji rekomendacji EUCAST (2022-01-01, wersja 12.0) wartości graniczne dla niektórych drobnoustrojów zostały doprecyzowane:¹⁶

Warto podkreślić, że wartości graniczne niezwiązane z określonymi gatunkami zostały ustalone przede wszystkim na podstawie danych farmakokinetycznych/farmakodynamicznych i są niezależne od rozkładów MIC u określonych gatunków. Dotyczą one wyłącznie drobnoustrojów, dla których nie wyznaczono określonej wartości granicznej, a nie tych gatunków, dla których nie zaleca się badania wrażliwości.^{17 18}

Spektrum działania przeciwbakteryjnego

Drobnoustroje wrażliwe

Spektrum przeciwbakteryjne linezolidu obejmuje przede wszystkim bakterie Gram-dodatnie, zarówno tlenowe, jak i beztlenowe. Wrażliwość poszczególnych szczepów bakteryjnych na linezolid przedstawia się następująco:^{19 20}

Bakterie tlenowe Gram-dodatnie:

• Enterococcus faecalis
• Enterococcus faecium*
• Staphylococcus aureus*
• Gronkowce koagulazo-ujemne
• Streptococcus agalactiae*
• Streptococcus pneumoniae*
• Streptococcus pyogenes*
• Paciorkowce grupy C
• Paciorkowce grupy G

²¹

Bakterie beztlenowe Gram-dodatnie:

• Clostridium perfringens
• Peptostreptococcus anaerobius
• Peptostreptococcus spp.

²²

* Skuteczność kliniczną wykazano w stosunku do szczepów wrażliwych, które izolowano w zakażeniach zgodnych z zatwierdzonymi wskazaniami klinicznymi.²³

Linezolid wykazał również działanie in vitro na Legionella, Chlamydia pneumoniae i Mycoplasma pneumoniae, jednak brak wystarczających danych potwierdzających skuteczność kliniczną.^{24 25}

Drobnoustroje oporne

Linezolid nie wykazuje aktywności wobec następujących drobnoustrojów:^{26 27}

• Haemophilus influenzae
• Moraxella catarrhalis
• Neisseria spp.
• Enterobacteriaceae
• Pseudomonas spp.

²⁸

Mechanizmy oporności

Oporność krzyżowa

Mechanizm działania linezolidu różni się znacząco od mechanizmu działania innych grup antybiotyków. Badania in vitro ze szczepami wyizolowanymi z materiału klinicznego (w tym z gronkowcami opornymi na metycylinę, enterokokami opornymi na wankomycynę i paciorkowcami opornymi na penicylinę i erytromycynę) wskazują, że linezolid działa zwykle na drobnoustroje oporne na inne antybiotyki z jednej lub z kilku grup.^{29 30}

Mechanizm rozwoju oporności

Oporność na linezolid jest związana z mutacjami punktowymi w podjednostce 23S rRNA.^{31 32}

Podobnie jak to udokumentowano w przypadku innych antybiotyków, po stosowaniu linezolidu u pacjentów z trudnymi do wyleczenia zakażeniami i (lub) przez dłuższy czas, obserwowano zmniejszanie się wrażliwości. Stwierdzano oporność na linezolid enterokoków, Staphylococcus aureus i gronkowców koagulazo-ujemnych.^{33 34}

Rozwój oporności na ogół wiązał się z wydłużonym okresem leczenia i obecnością materiałów protetycznych lub niedrenowanych ropni.^{35 36}

W przypadku występowania w szpitalu drobnoustrojów opornych na antybiotyki, konieczne jest ścisłe przestrzeganie zasad ograniczania zakażeń.^{37 38}

Skuteczność kliniczna w populacjach szczególnych

Skuteczność u dzieci i młodzieży

W otwartym badaniu klinicznym porównano skuteczność linezolidu (10 mg/kg mc. co 8 godzin) ze skutecznością wankomycyny (10-15 mg/kg mc. co 6-24 godzin) w leczeniu zakażeń wywołanych przez Gram-dodatnie szczepy o potwierdzonej lub przypuszczalnej oporności.^{39 40}

Badanie obejmowało dzieci w wieku od urodzenia do 11 lat z różnymi rodzajami zakażeń, takimi jak:^{41 42}

• szpitalne zapalenie płuc
• powikłane zakażenia skóry i tkanek miękkich
• bakteriemia związana ze stosowaniem cewników
• bakteriemia nieznanego pochodzenia
• inne zakażenia

⁴³

Odsetek wyleczeń w populacji kwalifikującej się do oceny klinicznej wynosił 89,3% (134/150) w grupie leczonej linezolidem oraz 84,5% (60/71) w grupie leczonej wankomycyną (95% CI: -4,9, 14,6).^{44 45}

Wyniki te potwierdzają, że linezolid jest skuteczną opcją terapeutyczną w leczeniu zakażeń u dzieci wywołanych przez oporne szczepy bakterii Gram-dodatnich, z porównywalną skutecznością do wankomycyny.^{46 47}