Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności
Linezolid

Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania linezolidu

Linezolid jest antybiotykiem stosowanym w leczeniu zakażeń wywołanych przez bakterie Gram-dodatnie. Jego stosowanie wiąże się z szeregiem specjalnych ostrzeżeń i środków ostrożności, które wymagają szczególnej uwagi ze strony personelu medycznego, aby zapewnić bezpieczne i skuteczne leczenie pacjentów.¹

Zahamowanie czynności szpiku kostnego (mielosupresja)

U pacjentów otrzymujących linezolid obserwowano zahamowanie czynności szpiku kostnego, w tym niedokrwistość, leukopenię, pancytopenię i trombocytopenię. W przypadkach, gdy znany jest związek przyczynowy, po zakończeniu stosowania linezolidu zmienione wartości wskaźników hematologicznych powracają do wartości sprzed leczenia.²

Ryzyko tych działań niepożądanych wykazuje zależność od czasu trwania terapii. U pacjentów w podeszłym wieku leczonych linezolidem występuje większe ryzyko zaburzeń składu krwi niż u pacjentów młodszych. Trombocytopenia może częściej występować u pacjentów z ciężką niewydolnością nerek, niezależnie od tego, czy są oni poddawani dializie.³

Zaleca się ścisłe monitorowanie parametrów morfologii krwi u następujących grup pacjentów:

• Pacjenci ze stwierdzoną wcześniej niedokrwistością, granulocytopenią lub trombocytopenią
• Pacjenci otrzymujący jednocześnie leki, które mogą zmniejszać stężenie hemoglobiny, liczbę krwinek lub niekorzystnie wpływać na liczbę albo czynność płytek krwi
• Pacjenci z ciężką niewydolnością nerek
• Pacjenci leczeni linezolidem dłużej niż 10-14 dni⁴

Linezolid można podawać tym pacjentom tylko wtedy, gdy możliwa jest ścisła kontrola stężenia hemoglobiny, liczby krwinek i płytek krwi. Jeśli podczas stosowania linezolidu nastąpi znaczne zahamowanie czynności szpiku, leczenie należy przerwać, chyba że jego kontynuacja jest bezwzględnie konieczna. W takim przypadku należy ściśle kontrolować morfologię krwi i wdrożyć odpowiednie postępowanie.⁵

Ponadto u pacjentów otrzymujących linezolid zaleca się cotygodniową kontrolę pełnej morfologii krwi (w tym oznaczenie stężenia hemoglobiny, liczby płytek krwi i liczby leukocytów z rozmazem), bez względu na początkową morfologię krwi.⁶

W badaniach obejmujących podawanie leku ze względów humanitarnych przed dopuszczeniem go do obrotu, notowano zwiększoną częstość występowania ciężkiej niedokrwistości u pacjentów, którzy otrzymywali linezolid dłużej niż przez maksymalnie zalecany czas 28 dni. U tych pacjentów częściej konieczne było przetaczanie krwi. Przypadki niedokrwistości wymagające przetoczenia krwi opisywano również po wprowadzeniu linezolidu do obrotu, częściej u pacjentów leczonych dłużej niż 28 dni.⁷

Po wprowadzeniu linezolidu do obrotu notowano również przypadki niedokrwistości syderoblastycznej. Większość pacjentów, u których zaobserwowano pierwsze objawy, otrzymywała linezolid dłużej niż przez 28 dni. Po odstawieniu linezolidu u większości pacjentów niedokrwistość (leczona lub nieleczona) ustępowała całkowicie lub częściowo.⁸

Zmienna umieralność w badaniu pacjentów z zakażeniami krwi

W otwartym badaniu klinicznym u ciężko chorych pacjentów z zakażeniami związanymi ze stosowaniem cewników dożylnych, obserwowano większą umieralność wśród pacjentów przyjmujących linezolid niż wśród pacjentów leczonych wankomycyną, dikloksacyliną lub oksacyliną [78/363 (21,5%) wobec 58/363 (16,0%)].⁹

Głównym czynnikiem wpływającym na umieralność było występowanie zakażenia bakteriami Gram-dodatnimi na początku leczenia. Współczynniki umieralności były podobne u pacjentów z zakażeniem wywołanym wyłącznie przez bakterie Gram-dodatnie (iloraz szans 0,96; 95% przedział ufności: 0,58-1,59), ale były istotnie większe (p=0,0162) w grupie pacjentów przyjmujących linezolid z dowolnym innym patogenem lub bez patogenu na początku leczenia (iloraz szans 2,48; 95% przedział ufności: 1,38-4,46).¹⁰

Największa różnica występowała w czasie leczenia i w ciągu 7 dni po jego zakończeniu. Podczas badania więcej pacjentów w grupie przyjmującej linezolid nabyło zakażenia drobnoustrojami Gram-ujemnymi i zmarło na skutek zakażeń wywołanych przez bakterie Gram-ujemne oraz zakażeń mieszanych.¹¹

Z tego względu w powikłanych zakażeniach skóry i tkanek miękkich linezolid należy stosować u pacjentów ze stwierdzonym lub podejrzewanym jednoczesnym zakażeniem bakteriami Gram-ujemnymi tylko wtedy, gdy nie są dostępne inne metody leczenia. W takich przypadkach konieczne jest jednoczesne rozpoczęcie leczenia przeciwko bakteriom Gram-ujemnym.¹²

Biegunka i zapalenie jelit związane z antybiotykoterapią

Podczas stosowania prawie każdego leku przeciwbakteryjnego, w tym linezolidu, zgłaszano występowanie biegunki i zapalenia okrężnicy związanych ze stosowaniem antybiotyku, w tym rzekomobłoniastego zapalenia okrężnicy i biegunki związanej z zakażeniem Clostridium difficile. Nasilenie tych objawów może być od lekkiej biegunki do zapalenia okrężnicy zakończonego zgonem.¹³

Dlatego ważne jest, aby rozważyć taką diagnozę u pacjentów, u których po zastosowaniu linezolidu wystąpiła ciężka biegunka. Jeśli podejrzewa się lub potwierdzi, że biegunka lub zapalenie okrężnicy związane jest ze stosowaniem antybiotyku, należy przerwać stosowanie leków przeciwbakteryjnych, w tym linezolidu, oraz niezwłocznie rozpocząć odpowiednie leczenie. W takiej sytuacji przeciwwskazane jest stosowanie leków hamujących perystaltykę jelit.¹⁴

Kwasica mleczanowa

Podczas stosowania linezolidu zgłaszano kwasicę mleczanową. U pacjentów, u których podczas przyjmowania linezolidu pojawią się objawy przedmiotowe i podmiotowe kwasicy metabolicznej, w tym nawracające nudności lub wymioty, ból brzucha, małe stężenie wodorowęglanów lub hiperwentylacja, konieczna jest natychmiastowa pomoc lekarska.¹⁵

Jeśli wystąpi kwasica mleczanowa, przed kontynuacją leczenia należy ocenić stosunek korzyści z dalszego stosowania linezolidu do ryzyka.¹⁶

Zaburzenia mitochondrialne

Linezolid hamuje syntezę białek mitochondrialnych, w wyniku czego mogą wystąpić takie działania niepożądane jak kwasica metaboliczna, niedokrwistość i neuropatia (nerwu wzrokowego lub obwodowa). Działania te występują częściej, jeśli lek stosuje się dłużej niż 28 dni.¹⁷

Zespół serotoninowy

Zgłaszano przypadki zespołu serotoninowego po jednoczesnym podaniu linezolidu i produktów leczniczych o działaniu serotoninergicznym, w tym produktów leczniczych przeciwdepresyjnych, takich jak selektywne inhibitory zwrotnego wychwytu serotoniny (SSRI) i opioidy.¹⁸

Jednoczesne podawanie linezolidu z produktami leczniczymi serotoninergicznymi jest przeciwwskazane, z wyjątkiem sytuacji, gdy jest to konieczne. Należy wówczas dokładnie monitorować pacjentów, czy nie występują objawy podmiotowe i przedmiotowe zespołu serotoninowego, takie jak zaburzenia czynności poznawczych, bardzo wysoka gorączka, hiperrefleksja i brak koordynacji.¹⁹

Jeśli wystąpią objawy przedmiotowe i podmiotowe, lekarz powinien rozważyć przerwanie leczenia jednym lub obydwoma produktami leczniczymi. Po przerwaniu podawania produktu leczniczego serotoninergicznego mogą wystąpić objawy odstawienia.²⁰

Neuropatia obwodowa i neuropatia nerwu wzrokowego

U pacjentów leczonych linezolidem zgłaszano neuropatię obwodową, jak również neuropatię nerwu wzrokowego i zapalenie nerwu wzrokowego, czasami prowadzące do utraty wzroku. Zgłoszenia te dotyczyły przede wszystkim pacjentów, którzy przyjmowali linezolid dłużej niż maksymalnie zalecane 28 dni.²¹

Należy poinformować każdego pacjenta, aby zgłaszał objawy pogorszenia widzenia, takie jak zmiana ostrości widzenia, zmiana widzenia kolorów, niewyraźne widzenie lub ubytki w polu widzenia. Jeśli zaburzenia wystąpią, zaleca się bezzwłoczne skierowanie pacjenta na badanie okulistyczne.²²

Jeśli pacjent stosuje linezolid dłużej niż maksymalnie zalecane 28 dni, należy regularnie kontrolować u niego czynność narządu wzroku. Jeśli wystąpi neuropatia obwodowa lub neuropatia nerwu wzrokowego, leczenie linezolidem należy kontynuować po ocenie możliwego ryzyka.²³

Zwiększone ryzyko neuropatii może występować podczas podawania linezolidu pacjentom stosującym obecnie lub niedawno leki przeciwgruźlicze.²⁴

Drgawki

U pacjentów leczonych linezolidem zgłaszano występowanie drgawek. W większości tych przypadków stwierdzano występowanie napadów drgawek w przeszłości lub czynniki ryzyka. Należy zalecić pacjentom, że powinni poinformować lekarza, jeśli w przeszłości występowały u nich drgawki.²⁵

Inhibitory monoaminooksydazy

Linezolid jest odwracalnym, nieselektywnym inhibitorem monoaminooksydazy (IMAO). Jednak w dawkach stosowanych w leczeniu przeciwbakteryjnym nie działa przeciwdepresyjnie. Dostępne są bardzo ograniczone dane, pochodzące z badań nad interakcjami leków i bezpieczeństwem stosowania linezolidu u pacjentów z innymi chorobami podstawowymi i (lub) przyjmujących jednocześnie leki, które mogą hamować MAO.²⁶

Nie zaleca się stosować linezolidu w takich sytuacjach, chyba że możliwa jest ścisła obserwacja i monitorowanie pacjenta.²⁷

Stosowanie z pokarmami bogatymi w tyraminę

Należy poinformować pacjenta, że konieczne jest ograniczenie spożywania pokarmów bogatych w tyraminę.²⁸

Nadkażenia

W badaniach klinicznych nie oceniano wpływu stosowania linezolidu na fizjologiczną florę bakteryjną. Stosowanie antybiotyków może niekiedy powodować nadmierne namnożenie drobnoustrojów niewrażliwych. Na przykład w czasie badań klinicznych u około 3% pacjentów przyjmujących zalecone dawki linezolidu wystąpiła kandydoza polekowa.²⁹

Jeśli w trakcie stosowania linezolidu wystąpi nadkażenie, należy zastosować odpowiednie leczenie.³⁰

Hiponatremia i zespół nieprawidłowego wydzielania hormonu antydiuretycznego (SIADH)

U niektórych pacjentów leczonych linezolidem obserwowano przypadki hiponatremii i (lub) zespołu nieprawidłowego wydzielania hormonu antydiuretycznego (ang. syndrome of inappropriate antidiuretic hormone secretion, SIADH). U pacjentów, u których występuje ryzyko hiponatremii, na przykład u pacjentów w podeszłym wieku lub przyjmujących leki, które mogą zmniejszać stężenie sodu we krwi (np. tiazydowe leki moczopędne, takie jak hydrochlorotiazyd), zaleca się regularne kontrolowanie stężenia sodu w surowicy.³¹

Stosowanie u szczególnych grup pacjentów

Pacjenci z niewydolnością nerek

U pacjentów z ciężką niewydolnością nerek linezolid należy stosować ze szczególną ostrożnością i tylko wtedy, gdy przewidywana korzyść przewyższa ryzyko. Wynika to z możliwości wystąpienia działań niepożądanych, w szczególności małopłytkowości, która może częściej występować u pacjentów z ciężką niewydolnością nerek, niezależnie od tego, czy są oni poddawani dializie.^{32 33}

Pacjenci z niewydolnością wątroby

U pacjentów z ciężką niewydolnością wątroby linezolid należy stosować tylko wtedy, gdy przewidywana korzyść przewyższa ryzyko.³⁴

Zaburzenia płodności

Stosowanie linezolidu prowadziło do przemijającego zmniejszenia płodności i zaburzenia morfologii plemników u dorosłych samców szczurów narażonych na działanie linezolidu w stopniu porównywalnym do występującego u ludzi. Nie ma danych dotyczących wpływu linezolidu na męski układ rozrodczy u ludzi.³⁵

Ograniczenia badań klinicznych

Nie określono bezpieczeństwa stosowania i skuteczności linezolidu podawanego dłużej niż 28 dni. Nie prowadzono kontrolowanych badań klinicznych z udziałem pacjentów ze stopą cukrzycową, odleżynami lub zmianami spowodowanymi niedokrwieniem, ciężkimi oparzeniami lub zgorzelą. Dlatego doświadczenie kliniczne dotyczące stosowania linezolidu w takich chorobach jest ograniczone.³⁶

Ostrzeżenia dotyczące substancji pomocniczych

Roztwór do infuzji linezolidu zawiera glukozę i sód, co należy uwzględnić u pacjentów z określonymi stanami klinicznymi:

• Każdy ml roztworu zawiera 45,7 mg glukozy (tzn. 13,7 g w 300 ml roztworu). Zawartość glukozy należy uwzględnić u pacjentów z cukrzycą lub z innymi zaburzeniami związanymi z nietolerancją glukozy.³⁷
• Każdy ml roztworu zawiera również 0,38 mg sodu (tzn. 114 mg w 300 ml roztworu). Zawartość sodu należy uwzględnić u pacjentów kontrolujących jego zawartość w diecie.³⁸