Właściwości farmakokinetyczne
Linezolid

Właściwości farmakokinetyczne linezolidu

Linezolid, którego głównym składnikiem jest biologicznie czynny (s)-linezolid, charakteryzuje się specyficznymi właściwościami farmakokinetycznymi, które determinują jego zachowanie w organizmie po podaniu. Substancja ta ulega metabolizmowi do nieaktywnych pochodnych, co ma istotne znaczenie dla profilu bezpieczeństwa leku.¹²

Wchłanianie

Linezolid charakteryzuje się szybkim i znacznym stopniem wchłaniania po podaniu doustnym. Maksymalne stężenie w osoczu osiąga w ciągu 2 godzin po podaniu. Bezwzględna dostępność biologiczna linezolidu po podaniu doustnym, oceniana w badaniach typu cross-over (podanie doustne i dożylne), wynosi około 100%, co świadczy o całkowitym wchłanianiu substancji.³⁴

Na wchłanianie linezolidu nie wpływa pokarm, co jest istotną informacją z punktu widzenia stosowania leku. Wchłanianie linezolidu z zawiesiny doustnej jest porównywalne do wchłaniania z tabletek powlekanych, co zapewnia elastyczność w doborze postaci leku.⁵⁶

Średnie wartości stężeń maksymalnych (Cmax) i minimalnych (Cmin) linezolidu w osoczu w stanie stacjonarnym po podaniu dożylnym w dawce 600 mg dwa razy na dobę wynoszą odpowiednio 15,1 [2,5] mg/l i 3,68 [2,68] mg/l (w nawiasach kwadratowych podano odchylenia standardowe).⁷⁸

W badaniach z podaniem doustnym linezolidu w dawce 600 mg dwa razy na dobę, odnotowano wartości Cmax i Cmin wynoszące odpowiednio 21,2 [5,8] mg/l i 6,15 [2,94] mg/l. Stan stacjonarny ustalał się do drugiego dnia podawania leku, co świadczy o przewidywalnej farmakokinetyce linezolidu.⁹¹⁰

Dystrybucja

Objętość dystrybucji linezolidu w stanie stacjonarnym u zdrowych dorosłych wynosi około 40-50 litrów, co odpowiada w przybliżeniu całkowitej objętości wody w organizmie. Stopień wiązania z białkami osocza wynosi około 31% i nie zależy od stężenia leku.¹¹¹²

Badania stężeń linezolidu w różnych płynach ustrojowych przeprowadzone na ograniczonej liczbie ochotników po podaniu wielokrotnym wykazały specyficzny rozkład leku w organizmie. Stosunek stężeń linezolidu w ślinie i w pocie do stężenia w osoczu wynosił odpowiednio 1,2:1,0 i 0,55:1,0.¹³¹⁴

Szczególnie istotne z punktu widzenia skuteczności leku w zakażeniach układu oddechowego jest stężenie linezolidu w płynie nabłonka wyściółkowego i komórek pęcherzyków płucnych. Stosunek stężeń linezolidu w tych strukturach do stężenia w osoczu, wyznaczony na podstawie wartości Cmax w stanie stacjonarnym, wynosił odpowiednio 4,5:1,0 i 0,15:1,0.¹⁵¹⁶

W odniesieniu do zakażeń ośrodkowego układu nerwowego, istotne są dane dotyczące przenikania linezolidu do płynu mózgowo-rdzeniowego. W małym badaniu przeprowadzonym u pacjentów z wodogłowiem, z założonymi zastawkami komorowo-otrzewnowymi i z zasadniczo niezmienionymi zapalnie oponami mózgowymi, stosunek stężenia linezolidu w płynie mózgowo-rdzeniowym do stężenia w osoczu, przy porównaniu wartości Cmax po podaniu wielokrotnym, wynosił 0,7:1,0.¹⁷¹⁸

Metabolizm

Linezolid podlega metabolizmowi głównie poprzez utlenianie pierścienia morfolinowego, prowadzące do powstania dwóch nieaktywnych pochodnych będących kwasami karboksylowymi z otwartymi pierścieniami: kwasu aminoetoksyoctowego (PNU-142300) i hydroksyetyloglicyny (PNU-142586).¹⁹²⁰

Hydroksyetyloglicyna (PNU-142586) stanowi podstawowy metabolit u człowieka i powstaje w wyniku przemian nieenzymatycznych. W mniejszych ilościach powstaje kwas aminoetoksyoctowy (PNU-142300). Dodatkowo stwierdzono występowanie innych, nieczynnych metabolitów linezolidu.²¹²²

Eliminacja

W stanie stacjonarnym u pacjentów z prawidłową czynnością nerek lub z lekką do umiarkowanej niewydolnością nerek, linezolid wydala się z moczem głównie w postaci metabolitu PNU-142586 (40%), leku macierzystego (30%) i metabolitu PNU-142300 (10%).²³²⁴

W kale lek macierzysty praktycznie nie występuje, a metabolity PNU-142586 i PNU-142300 występują w ilościach odpowiadających około 6% i 3% dawki. Okres półtrwania linezolidu w fazie eliminacji wynosi około 5-7 godzin.²⁵²⁶

Na klirens pozanerkowy przypada około 65% całkowitego klirensu linezolidu. W miarę zwiększania dawki obserwuje się nieznaczną nieliniowość klirensu, co jest spowodowane zmniejszeniem nerkowego i pozanerkowego klirensu linezolidu przy większych stężeniach leku. Różnice te są jednak nieznaczne i nie wpływają na okres półtrwania w fazie eliminacji.²⁷²⁸

Farmakokinetyka w szczególnych grupach pacjentów

Pacjenci z niewydolnością nerek

Po podaniu pojedynczej dawki 600 mg linezolidu u pacjentów z ciężką niewydolnością nerek (tj. z klirensem kreatyniny <30 ml/min) obserwowano 7-8-krotne zwiększenie ekspozycji na dwa główne metabolity linezolidu w surowicy. Nie zaobserwowano jednak zwiększenia wartości pola pod krzywą AUC dla leku macierzystego.<sup data-drug="Dilizolen" data-section="Właściwości farmakokinetyczne" title="Po podaniu pojedynczej dawki 600 mg u pacjentów z ciężką niewydolnością nerek (tzn. z klirensem kreatyniny 29<sup data-drug="Linezolid Polpharma" data-section="Właściwości farmakokinetyczne" title="Po podaniu pojedynczej dawki 600 mg u pacjentów z ciężką niewydolnością nerek (tj. z klirensem kreatyniny 30

Hemodializa powoduje usunięcie pewnej ilości głównych metabolitów linezolidu, jednakże stężenia tych metabolitów po podaniu pojedynczej dawki 600 mg są nadal znacząco wyższe po dializie niż u pacjentów z prawidłową czynnością nerek lub z lekką do umiarkowanej niewydolnością nerek.³¹³²

U 24 pacjentów z ciężką niewydolnością nerek, spośród których 21 było regularnie poddawanych hemodializie, maksymalne stężenia dwóch podstawowych metabolitów w osoczu po kilku dniach leczenia były około 10-krotnie większe niż obserwowane u pacjentów z prawidłową czynnością nerek. Maksymalne stężenia linezolidu nie ulegały zmianie.³³³⁴

Znaczenie kliniczne tych obserwacji nie zostało dotychczas ustalone ze względu na ograniczoną liczbę danych dotyczących bezpieczeństwa stosowania linezolidu u pacjentów z ciężką niewydolnością nerek.³⁵³⁶

Pacjenci z niewydolnością wątroby

Z ograniczonych danych wynika, że właściwości farmakokinetyczne linezolidu, PNU-142300 i PNU-142586 nie zmieniają się istotnie u pacjentów z lekką lub umiarkowaną niewydolnością wątroby (tj. klasa A lub B w klasyfikacji Child-Pugh).³⁷³⁸

Farmakokinetyka linezolidu u pacjentów z ciężką niewydolnością wątroby (tj. klasa C w klasyfikacji Child-Pugh) nie była dotychczas oceniana. Jednak ze względu na to, że linezolid jest metabolizowany głównie w wyniku procesów nieenzymatycznych, można się spodziewać, że zaburzenia czynności wątroby nie wpłyną znacząco na metabolizm tego leku.³⁹⁴⁰

Dzieci i młodzież

Brak wystarczających danych dotyczących bezpieczeństwa stosowania i skuteczności linezolidu u dzieci i młodzieży (w wieku <18 lat), dlatego stosowanie linezolidu w tej grupie wiekowej nie jest zalecane. Konieczne są dalsze badania w celu ustalenia zaleceń dotyczących bezpiecznego i skutecznego dawkowania w tej populacji pacjentów.<sup data-drug="Dilizolen" data-section="Właściwości farmakokinetyczne" title="Brak wystarczających danych dotyczących bezpieczeństwa stosowania i skuteczności linezolidu u dzieci i młodzieży (w wieku 41<sup data-drug="Linezolid Kabi" data-section="Właściwości farmakokinetyczne" title="Brak wystarczających danych dotyczących bezpieczeństwa stosowania i skuteczności linezolidu u dzieci i młodzieży (w wieku 42

Badania farmakokinetyczne wykazały, że klirens linezolidu (w przeliczeniu na kg masy ciała) po podaniu pojedynczych i wielokrotnych dawek jest większy u dzieci (w wieku od 1 tygodnia do 12 lat) niż u dorosłych, jednak zmniejsza się wraz z wiekiem.⁴³⁴⁴

Podawanie linezolidu dzieciom w wieku od 1 tygodnia do 12 lat w dawce 10 mg/kg mc. co 8 godzin powodowało ekspozycję na lek zbliżoną do występującej u dorosłych po dawce 600 mg dwa razy na dobę.⁴⁵⁴⁶

U noworodków w pierwszym tygodniu życia klirens układowy linezolidu (w przeliczeniu na kg masy ciała) szybko się zwiększa. W konsekwencji, u noworodków otrzymujących linezolid w dawce 10 mg/kg mc. co 8 godzin, największy stopień ekspozycji na lek stwierdza się w pierwszym dniu po urodzeniu. Nie należy się jednak spodziewać nadmiernej kumulacji leku stosowanego w tym schemacie dawkowania w pierwszym tygodniu życia, ponieważ klirens układowy szybko zwiększa się w tym okresie.⁴⁷⁴⁸

Farmakokinetyka linezolidu u młodzieży (w wieku od 12 do 17 lat) po podaniu dawki 600 mg jest podobna jak u dorosłych. Dlatego ekspozycja na lek u osób w tym wieku po otrzymaniu dawki 600 mg co 12 godzin będzie podobna do obserwowanej u dorosłych otrzymujących lek w tej samej dawce.⁴⁹⁵⁰

U dzieci z zastawką komorowo-otrzewnową, którym podawano linezolid w dawce 10 mg/kg mc. co 12 lub co 8 godzin, obserwowano zmienne stężenie linezolidu w płynie mózgowo-rdzeniowym, zarówno po podaniu pojedynczej dawki, jak i po podaniu wielokrotnym. Nie udało się trwale uzyskać ani utrzymać stężenia leczniczego w płynie mózgowo-rdzeniowym, dlatego nie zaleca się stosowania linezolidu u dzieci z zakażeniami ośrodkowego układu nerwowego.⁵¹⁵²

Pacjenci w podeszłym wieku

Właściwości farmakokinetyczne linezolidu nie zmieniają się znacząco u pacjentów w wieku powyżej 65 lat, co oznacza, że nie ma konieczności modyfikacji dawkowania w tej grupie wiekowej.⁵³⁵⁴

Płeć

U kobiet objętość dystrybucji linezolidu jest nieco mniejsza niż u mężczyzn, a średni klirens, po uwzględnieniu masy ciała, jest mniejszy o około 20%. Stężenia leku w osoczu są tym samym nieco większe u kobiet, co może częściowo wynikać z różnic w masie ciała.⁵⁵⁵⁶

Średni okres półtrwania linezolidu nie różni się jednak znacząco u mężczyzn i u kobiet, dlatego można się spodziewać, że stężenia linezolidu w osoczu u kobiet nie będą znacząco się zwiększać powyżej stężeń dobrze tolerowanych. Z tego powodu nie ma konieczności modyfikacji dawki produktu u kobiet.⁵⁷⁵⁸

Parametry farmakokinetyczne linezolidu

⁵⁹⁶⁰