Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Kodeina

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania kodeiny

Kodeina, jako substancja aktywna o działaniu przeciwbólowym i przeciwkaszlowym, była przedmiotem licznych badań przedklinicznych mających na celu ocenę jej profilu bezpieczeństwa. Dane z tych badań dostarczają istotnych informacji na temat potencjalnego ryzyka związanego ze stosowaniem tej substancji w praktyce klinicznej.¹

Genotoksyczność i potencjał rakotwórczy

Badania przedkliniczne nie wykazały znaczącego potencjału genotoksycznego kodeiny w dawkach terapeutycznych. Brak jest szczegółowych danych dotyczących mutagenności tej substancji, jednak dostępne informacje nie wskazują na istnienie takiego ryzyka w zakresie stosowanych dawek klinicznych.²

Długoterminowe badania na modelach zwierzęcych, szczególnie na gryzoniach, nie wykazały działania rakotwórczego kodeiny. W badaniach prowadzonych przez 2 lata na szczurach otrzymujących kodeinę w stężeniach 400, 800 lub 1600 ppm nie zaobserwowano działania kancerogennego u osobników obu płci. Podobnie, nie stwierdzono działania rakotwórczego u samców i samic myszy, którym podawano kodeinę w stężeniach 750, 1500 lub 3000 ppm przez okres 2 lat.^{3 4}

Należy zauważyć, że niektóre produkty zawierające kodeinę, jak na przykład Nurofen Plus czy Solpadeine Max, zawierają w dokumentacji przedklinicznej informację, że brak jest danych istotnych dla bezpieczeństwa konsumenta lub że dane te nie uzupełniają informacji podanych w innych częściach Charakterystyki Produktu Leczniczego.^{5 6}

Toksyczność ostra i przewlekła

W badaniach toksyczności ostrej i przewlekłej nie wykazano istotnego ryzyka dla ludzi przy stosowaniu dawek terapeutycznych kodeiny. Dokładne dane dotyczące wartości LD50 (dawka śmiertelna dla 50% badanych zwierząt) oraz LDL0 (najniższa zanotowana dawka śmiertelna) wskazują na niską toksyczność kodeiny po podaniu jednorazowym.⁷

Badania po wielokrotnym (28-dniowym) podaniu doustnym przeprowadzone na szczurach laboratoryjnych, którym podawano produkt Thiocodin (zawierający kodeinę i sulfogwajakol), wykazały, że dawka, po której nie obserwuje się działania szkodliwego (NOAEL) wynosi 67,2 mg/kg mc./dobę. Dawkę 336 mg/kg mc. uznano za dawkę maksymalną, która jest ponad 20 razy większa od dawki zwykle stosowanej u ludzi.⁸

Wpływ na rozród i rozwój płodu

Badania przedkliniczne dostarczyły istotnych danych dotyczących wpływu kodeiny na rozród i rozwój płodu. Wykazano, że kodeina może mieć wpływ na płodność u zwierząt laboratoryjnych, co przejawiało się zwyrodnieniem jąder i zmniejszeniem stężenia testosteronu w surowicy krwi u szczurów.⁹

W zakresie działania teratogennego wyniki badań są zróżnicowane. W badaniach na szczurach i królikach, którym podawano kodeinę podczas organogenezy, nie obserwowano działania teratogennego.^{10 11} Z kolei według Talvosilen Forte, dane z badań na zwierzętach wskazują na pewien potencjał teratogenny.¹²

Wpływ kodeiny na rozwój płodu przejawia się również w innych aspektach:

• W badaniu na ciężarnych myszach zaobserwowano opóźnienie kostnienia u płodu po podskórnym podaniu kodeiny w jednorazowej dawce 100-120 mg/kg.^{13 14}
• U ciężarnych chomików podskórne podanie 73 do 360 mg/kg kodeiny powodowało w 6–8% przypadków wystąpienie szczeliny czaszki u potomstwa, podczas gdy przepuklinę oponowo-mózgową obserwowano u 3% płodów i u 19% potomstwa po podaniu matce doustnej dawki toksycznej.¹⁵
• Stosowanie opioidów (kodeiny) w trakcie ciąży może opóźniać rozwój płodu i indukować wady układu oddechowego.¹⁶

¹⁷

Badania wpływu kodeiny na reprodukcję i rozwój potomstwa wskazują, że stosowanie kodeiny stwarza ryzyko dla płodu. Dlatego fosforan kodeiny półwodny został zakwalifikowany do kategorii C wg FDA i może być stosowany w czasie ciąży jedynie wtedy, kiedy korzyści dla matki przewyższają potencjalne ryzyko dla płodu.¹⁸

Badania toksykologiczne produktów złożonych

W przypadku produktów złożonych zawierających kodeinę i inne substancje czynne (np. paracetamol), dane przedkliniczne dotyczące bezpieczeństwa odnoszą się często do kombinacji składników. Preparaty takie jak Solpadeine informują, że paracetamol, kodeina i kofeina, podawane pojedynczo i w skojarzeniu, mają dobrze określony profil bezpieczeństwa.¹⁹

W badaniach przeprowadzonych na produkcie Thiocodin (kodeina + sulfogwajakol) obserwowano nieznaczne zmiany w parametrach hematologicznych i biochemicznych krwi u zwierząt przyjmujących wysokie dawki produktu (336 mg/kg mc. i 1680 mg/kg mc.). U zwierząt otrzymujących najwyższą dawkę (1680 mg/kg mc.) wystąpiło zmniejszenie masy ciała, zmiany masy wątroby, nerek i jąder, zmniejszenie liczby krwinek czerwonych, zmniejszenie stężenia albumin i zwiększenie stężenia potasu we krwi. Natomiast u zwierząt otrzymujących dawkę 336 mg/kg mc. odnotowano jedynie zmniejszenie stężenia hemoglobiny we krwi.²⁰

Pozostałe analizy bezpieczeństwa

W przypadku produktu Neoazarina, który zawiera kodeinę w połączeniu ze sproszkowanym zielem tymianku, badano również bezpieczeństwo składników ziela tymianku. Wykazano, że olejek eteryczny, luteolina i apigenina będące składnikami ziela tymianku nie wykazały aktywności mutagennej w testach Amesa. Wyniki negatywne uzyskano także dla olejku z tymianku w teście z użyciem Bacillus subtilis oraz dla tymolu w testach aberracji chromosomowych i z użyciem Drosophila melanogaster. Nie znaleziono danych świadczących o kancerogennym działaniu składników tego produktu leczniczego.²¹

Dane dotyczące bezpieczeństwa paracetamolu jako składnika produktów z kodeiną

Dla produktów zawierających kodeinę w kombinacji z paracetamolem, istotne są również dane dotyczące bezpieczeństwa tego drugiego składnika. Badania na gryzoniach wykazały, że długotrwałe podawanie paracetamolu może prowadzić do uszkodzeń w przewodzie pokarmowym, zmian we krwi oraz zwyrodnienia wątroby i nerek. Działania te są związane z mechanizmem działania paracetamolu oraz jego metabolizmem.²²

U szczurów i myszy, które otrzymywały paracetamol przez 2 lata w stężeniach 0, 600, 3000 oraz 6000 ppm, nie zaobserwowano działania rakotwórczego u samców szczurów ani u myszy obu płci. Niejednoznaczne oznaki działania rakotwórczego zanotowano jedynie u samic szczurów, opierając się na zwiększonym występowaniu białaczki z komórek jednojądrzastych.^{23 24}

W badaniach genotoksyczności wykazano, że efekty genotoksyczne paracetamolu pojawiają się tylko przy stosowaniu dawek powyżej zalecanych limitów i objawiają się poważnym toksycznym działaniem na wątrobę oraz szpik kostny. Poziom progowy dla działania genotoksycznego nie został osiągnięty przy stosowaniu dawek terapeutycznych paracetamolu.²⁵

Wpływ paracetamolu na rozród i płodność, zaobserwowany w badaniach na szczurach i myszach, obejmował zanik jąder, zmniejszenie masy jąder, zredukowanie liczby i ruchliwości plemników, zwiększenie liczby nieprawidłowości główki plemników szczurów oraz zredukowanie liczby miejsc zagnieżdżania się zarodków u samic szczurów. Znaczenie kliniczne tych ustaleń nie jest znane.²⁶

Ważnym aspektem bezpieczeństwa jest również fakt, że badania na zwierzętach nie wykazują działania rakotwórczego paracetamolu przy stosowaniu dawek nietoksycznych dla wątroby. Rakotwórcze działanie paracetamolu obserwowano jedynie w starszych badaniach przy podawaniu bardzo wysokich, cytotoksycznych dawek.²⁷

Należy podkreślić, że dawki progowe potrzebne do wystąpienia działań toksycznych paracetamolu są dziesięciokrotnie wyższe niż stosowane klinicznie. Ze względu na toksyczne uszkodzenie wątroby obserwowane u ludzi przy długotrwałym podawaniu paracetamolu, nie zaleca się stosowania tej substancji przez dłuższy czas.²⁸