Właściwości farmakodynamiczne
Heparyna sodowa

Właściwości farmakodynamiczne heparyny sodowej

Heparyna sodowa (Heparinum natricum) jest substancją o złożonych właściwościach farmakodynamicznych, należącą do grupy kwaśnych mukopolisacharydów, klasyfikowaną jako glukozaminoglikan. Stanowi wielkocząsteczkowy polimer kwasu glukuronowego i iduronowego z glukozaminą. Charakterystyczną cechą heparyny jest występowanie grup hydroksylowych podstawionych resztą kwasu siarkowego, których dysocjacja determinuje kwasowy charakter związku. Masa cząsteczkowa heparyny sodowej zazwyczaj zawiera się w granicach od 10 000 do 16 000 Da, choć jako mieszanina polimerów o różnych masach cząsteczkowych nie posiada ściśle określonej wartości.¹

Mechanizm działania przeciwzakrzepowego

Podstawowym mechanizmem działania heparyny sodowej jest jej aktywność przeciwzakrzepowa, uwarunkowana interakcją z antytrombiną III (AT III). Heparyna tworzy kompleks z antytrombiną III, który znacząco zwiększa aktywność tego naturalnego inhibitora krzepnięcia. Heparyna pełni funkcję katalizatora, wielokrotnie wzmacniając działanie antytrombiny III na poszczególne enzymy kaskady krzepnięcia. W konsekwencji dochodzi do inaktywacji nie tylko trombiny (czynnika IIa), ale również aktywowanych czynników XIIa, XIa, IXa, Xa oraz kalikreiny. Stopień inaktywacji poszczególnych czynników jest zależny od wielkości zastosowanej dawki.²³

Działanie przeciwzakrzepowe heparyny opiera się na hamowaniu przejścia protrombiny w trombinę oraz fibrynogenu w fibrynę. We krwi heparyna łączy się z lipoproteinami o małej gęstości (LDL), globulinami i fibrynogenem. Jest również wychwytywana przez komórki układu siateczkowo-śródbłonkowego. Okres półtrwania heparyny w osoczu jest zmienny indywidualnie i wynosi od 1 do 6 godzin. Substancja ta jest szybko metabolizowana w wątrobie.⁴

Działanie przeciwzapalne

Poza działaniem antykoagulacyjnym, heparyna sodowa wykazuje istotne właściwości przeciwzapalne. Mechanizm tego działania obejmuje hamowanie aktywności enzymu hialuronidazy, a także hamowanie uwalniania bradykininy – związku silnie rozszerzającego naczynia, zwiększającego przepuszczalność naczyń włosowatych oraz zużycie tlenu przez komórki. Blokowanie uwalniania bradykininy przyczynia się do zmniejszenia odczucia bólu. Dodatkowo, hamując układ dopełniacza i reakcję antygen-przeciwciało, heparyna zapobiega reakcjom uczuleniowym.⁵

Heparyna uczestniczy również w reakcjach alergicznych i anafilaktycznych. W komórkach tucznych istnieje wiązanie pomiędzy histaminą, heparyną i kofaktorem. Heparyna jest uwalniana z tego wiązania podczas degranulacji komórek tucznych pod wpływem histaminy.⁶

Działanie przeciwobrzękowe i fibrynolityczne

Heparyna sodowa, działając jako makroanion, wykazuje zdolność do hamowania lub aktywacji różnych układów enzymatycznych, w tym hialuronidazy, histaminazy oraz rybonukleazy. Te właściwości przyczyniają się do jej działania przeciwobrzękowego.⁷

Ponadto heparyna sodowa wykazuje działanie fibrynolityczne, poprawia ukrwienie tkanek i przeciwdziała obrzękom. Te mechanizmy wyjaśniają działanie łagodzące ból oraz pozytywny wpływ na leczenie stanów po tępych urazach oraz zakrzepowego zapalenia żył powierzchownych.⁸

Wpływ na metabolizm lipidów

Heparyna sodowa wspomaga proces lipolizy poprzez aktywację czynnika oczyszczania oraz katalizowanie uwalniania lipaz lipoproteinowych z komórek śródbłonka. Dzięki temu chylomikrony pozostają w formie solubilizowanej w osoczu.⁹

Działanie miejscowe przy zastosowaniu zewnętrznym

Heparyna sodowa podawana miejscowo na skórę wykazuje szereg korzystnych działań terapeutycznych. Przede wszystkim przyspiesza wchłanianie krwiaków i nacieków, hamuje powierzchniowe procesy zapalne poprzez unieczynnianie enzymów, w tym hialuronidazy i fosfatazy. Działa długotrwale na chorobowo zmienione tkanki, łagodzi ból i uczucie napięcia, poprawia metabolizm podskórnej tkanki łącznej.¹⁰¹¹

Warto podkreślić, że dostępność ogólnoustrojowa heparyny sodowej po zastosowaniu miejscowym jest niewielka i nie ma istotnego wpływu na krzepnięcie krwi. Heparyna sodowa w produktach do stosowania zewnętrznego, takich jak żele, kremy czy maści, ma za zadanie działać przede wszystkim miejscowo.¹²

Wpływ na syntezę kolagenu i blizny

Badania biochemiczne wykazały korzystny wpływ heparyny sodowej na strukturę kolagenu blizn przerostowych i bliznowców. W badaniach oceniających zawartość hydroksyproliny przed i po leczeniu preparatami zawierającymi heparynę sodową, stwierdzono wyraźne zwiększenie zawartości kolagenu nierozpuszczalnego, natomiast stosunek kolagenu rozpuszczalnego do całkowitego ulegał zmniejszeniu, zbliżając się do wartości wykrywanych w zdrowej skórze. Biorąc pod uwagę, że w procesie dojrzewania blizny pożądane jest przestawienie jej metabolizmu na tworzenie uporządkowanego, usieciowanego kolagenu nierozpuszczalnego, obserwowane działanie heparyny na blizny i bliznowce można uznać za korzystne.¹³

Skuteczność kliniczna preparatów z heparyną sodową

Leczenie blizn

Badania kliniczne przeprowadzone w Klinice Chirurgii Plastycznej na 34 pacjentach w wieku od 4 do 60 lat wykazały, że stosowanie preparatów z heparyną sodową prowadzi do uelastycznienia blizn pooparzeniowych, ich spłaszczenia i zblednięcia. Zaobserwowano, że skuteczność leczenia jest tym większa, im wcześniej rozpoczęto terapię po wygojeniu się rany.¹⁴

W badaniach prowadzonych w Klinice Chirurgii Dziecięcej, obejmujących 48 dzieci w wieku od 1 do 11 lat (głównie w przedziale 2-4 lata) z bliznami przerostowymi i wybujałymi, uzyskano dobre i bardzo dobre wyniki u 79% pacjentów. Efekty leczenia obejmowały zniknięcie blizn lub ich wyraźne zblednięcie, zmniejszenie przykurczy oraz zanik świądu. Wyniki niezadowalające dotyczyły jedynie 4% pacjentów. Najlepsze efekty terapeutyczne obserwowano przy wczesnym zastosowaniu leczenia – nie później niż po 6 miesiącach od momentu wygojenia się rany.¹⁵

Leczenie blizn powiek

Interesujące wyniki uzyskano w badaniach przeprowadzonych w Klinice Chorób Oczu, dotyczących zastosowania heparyny sodowej w leczeniu blizn powiek, które mogą powodować niedomykalność powiek, zaburzenia w odpływie łez, a nawet zaburzenia w ustawieniu gałki ocznej. Spośród 21 pacjentów leczonych przez okres 4 miesięcy, u 12 osób uzyskano wyniki bardzo dobre i dobre. Efekty terapii obejmowały prawidłowe ustawienie szpary powiekowej, makroskopową niewidoczność blizn oraz przywrócenie skórze prawidłowej elastyczności i napięcia. Warto zaznaczyć, że u pacjentów ze starymi bliznami działanie preparatu było mniej efektywne.¹⁶

Leczenie zakrzepowego zapalenia żył powierzchownych

W randomizowanym badaniu z grupą kontrolną wykazano, że preparaty zawierające heparynę sodową w formie liposomalnej mogą stanowić skuteczną i dobrze tolerowaną alternatywę w porównaniu z heparyną drobnocząsteczkową podawaną podskórnie w leczeniu zakrzepowego zapalenia żył powierzchownych.¹⁷

Bezpieczeństwo i tolerancja

Ocena właściwości alergizujących heparyny sodowej, przeprowadzona za pomocą naskórkowych prób płatkowych u 60 osób z dermatozami alergicznymi i niealergicznymi, wykazała bardzo dobrą tolerancję preparatów zawierających tę substancję oraz brak właściwości uczulających i drażniących, nawet u osób szczególnie wrażliwych na inne alergeny zestawu standardowego.¹⁸

Aspekty farmakokinetyczne przy stosowaniu miejscowym

Przezskórna terapia heparyną sodową budzi pewne kontrowersje w środowisku naukowym. Powodem rozbieżności poglądów na skuteczność takich postaci leków jak maści, kremy i żele jest ocena wchłaniania heparyny sodowej przez skórę. Ze względu na wysoką masę cząsteczkową (10 000-16 000 Da), występowanie w postaci anionu oraz nierozpuszczalność w lipidach, heparyna sodowa słabo przenika przez warstwę rogową naskórka.¹⁹

Wyniki badań nad wchłanianiem heparyny sodowej przez skórę, zarówno w warunkach in vitro jak i in vivo, nie są jednoznaczne. Należy jednak zaznaczyć, że czynność ochronna chorobowo zmienionej skóry może być znacznie zaburzona. W takich przypadkach skóra jest podrażniona, a naskórek często ulega złuszczaniu, co sprzyja penetracji związków, które normalnie nie wchłaniają się przez niezmienioną chorobowo skórę. W badaniach in vitro zaobserwowano kilkakrotne zwiększenie przenikania heparyny sodowej przez skórę pozbawioną warstwy rogowej.²⁰

Podsumowując, właściwości farmakodynamiczne heparyny sodowej obejmują działanie przeciwzakrzepowe, przeciwzapalne, przeciwobrzękowe oraz wpływ na metabolizm lipidów i syntezę kolagenu. Jej wszechstronne właściwości znajdują zastosowanie w preparatach do stosowania miejscowego, szczególnie w przypadku blizn, zakrzepowego zapalenia żył powierzchownych oraz innych stanów, w których pożądane jest działanie przeciwzapalne i poprawiające ukrwienie tkanek.