Właściwości farmakokinetyczne
Enoksaparyna

Właściwości farmakokinetyczne enoksaparyny

Enoksaparyna sodowa to substancja biologiczna otrzymywana w wyniku zasadowej depolimeryzacji estru benzylowego heparyny pochodzącej z błony śluzowej jelit świń. Parametry farmakokinetyczne enoksaparyny sodowej są oceniane głównie poprzez pomiar aktywności anty-Xa i anty-IIa w osoczu, przy zastosowaniu zwalidowanej metody amidolitycznej.¹

Wchłanianie i ekspozycja systemowa

Biodostępność enoksaparyny sodowej po wstrzyknięciu podskórnym jest praktycznie całkowita i wynosi około 100%, biorąc pod uwagę aktywność anty-Xa.²

Maksymalna aktywność anty-Xa w osoczu obserwowana jest po 3-5 godzinach od podskórnego wstrzyknięcia. Wartości tej aktywności zależą od podanej dawki i osiągają:³

• 0,2 j.m./ml po dawce 2000 j.m. (20 mg)
• 0,4 j.m./ml po dawce 4000 j.m. (40 mg)
• 1,0 j.m./ml po dawce 100 j.m./kg mc. (1 mg/kg mc.)
• 1,3 j.m./ml po dawce 150 j.m./kg mc. (1,5 mg/kg mc.)

⁴

W przypadku schematu dawkowania złożonego z szybkiego wstrzyknięcia dożylnego (bolus) 3000 j.m. (30 mg) z następczym podawaniem podskórnym 100 j.m./kg mc. (1 mg/kg mc.) co 12 godzin, początkowe maksymalne poziomy aktywności anty-Xa wynoszą 1,16 j.m./ml, a średnia ekspozycja odpowiada 88% poziomu w stanie stacjonarnym. Stan stacjonarny jest osiągany w drugim dniu leczenia.⁵

Wielokrotne podawanie i stan stacjonarny

Przy wielokrotnym podskórnym podawaniu enoksaparyny osiągnięcie stanu stacjonarnego i poziomy ekspozycji zależą od schematu dawkowania:⁶

• Dla dawki 4000 j.m. (40 mg) raz na dobę lub 150 j.m./kg mc. (1,5 mg/kg mc.) raz na dobę – stan stacjonarny jest osiągany w 2. dniu leczenia, ze średnim wskaźnikiem ekspozycji o około 15% większym niż po pojedynczej dawce
• Dla dawki 100 j.m./kg mc. (1 mg/kg mc.) dwa razy na dobę – stan stacjonarny jest osiągany w 3. lub 4. dniu leczenia, przy średniej ekspozycji o około 65% wyższej niż po pojedynczej dawce; średnie maksymalne stężenie leku wynosi około 1,2 j.m./ml, a minimalne około 0,52 j.m./ml

⁷

Istotnym aspektem farmakokinetyki enoksaparyny jest fakt, że objętość wstrzykiwanego produktu i stężenie dawki (w zakresie 100-200 mg/ml) nie wpływają na właściwości farmakokinetyczne leku podawanego zdrowym ochotnikom.⁸

Farmakokinetyka enoksaparyny wykazuje zależność liniową względem zalecanych wielkości dawek. Zmienność wewnątrzosobnicza i międzyosobnicza jest niewielka, a wielokrotne podawanie podskórne nie powoduje kumulacji leku.⁹

Aktywność anty-IIa

Aktywność anty-IIa w osoczu po podskórnym podaniu jest około 10-krotnie mniejsza niż aktywność anty-Xa. Maksymalna aktywność anty-IIa występuje po około 3-4 godzinach od wstrzyknięcia podskórnego i osiąga:¹⁰

• 0,13 j.m./ml po wielokrotnym podaniu dawki 100 j.m./kg mc. (1 mg/kg mc.) dwa razy na dobę
• 0,19 j.m./ml po wielokrotnym podaniu dawki 150 j.m./kg mc. (1,5 mg/kg mc.) raz na dobę

¹¹

Dystrybucja

Objętość dystrybucji aktywności anty-Xa enoksaparyny sodowej wynosi około 4,3 litra, co jest wartością zbliżoną do objętości krwi.¹²

Metabolizm

Enoksaparyna sodowa ulega metabolizmowi głównie w wątrobie, gdzie rozpada się do cząsteczek o mniejszej masie cząsteczkowej i znacznie zmniejszonej aktywności biologicznej. Proces ten zachodzi w wyniku rozerwania wiązań dwusiarczkowych (desulfacji) i/lub depolimeryzacji.¹³

Eliminacja

Enoksaparyna sodowa charakteryzuje się niskim klirensem – średni klirens anty-Xa w osoczu wynosi 0,74 l/h po podaniu dawki 150 j.m./kg mc. (1,5 mg/kg mc.) w 6-godzinnej infuzji dożylnej.¹⁴

Eliminacja przebiega jako proces jednofazowy, a okres półtrwania wynosi:¹⁵

• około 5 godzin po jednokrotnym podaniu podskórnym
• około 7 godzin po wielokrotnym podaniu

¹⁶

Klirens nerkowy aktywnych produktów rozpadu stanowi około 10% podanej dawki, natomiast całkowite wydalanie nerkowe aktywnych i nieaktywnych metabolitów wynosi 40% dawki.¹⁷

Farmakokinetyka w szczególnych grupach pacjentów

Pacjenci w podeszłym wieku

Badania farmakokinetyki populacyjnej wykazały, że właściwości farmakokinetyczne enoksaparyny sodowej u pacjentów w podeszłym wieku z prawidłową czynnością nerek są podobne jak u osób młodszych. Jednak ponieważ z wiekiem następuje pogorszenie czynności nerek, eliminacja enoksaparyny może być zmniejszona u pacjentów geriatrycznych.¹⁸

Zaburzenia czynności wątroby

U pacjentów z zaawansowaną marskością wątroby leczonych enoksaparyną sodową w dawce 4000 j.m. (40 mg) raz na dobę zaobserwowano zmniejszenie maksymalnej aktywności anty-Xa, które korelowało ze wzrostem nasilenia zaburzeń czynności wątroby (ocenianych według kategorii w skali Childa-Pugha). Spadek ten wynikał głównie ze zmniejszenia poziomu antytrombiny III (ATIII) spowodowanego zmniejszoną syntezą ATIII u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby.¹⁹

Zaburzenia czynności nerek

Istnieje liniowa współzależność między klirensem anty-Xa w osoczu a klirensem kreatyniny w stanie stacjonarnym, co wskazuje na zmniejszenie klirensu enoksaparyny u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek.²⁰

Ekspozycja na aktywność anty-Xa wyrażona jako wartość AUC (pole pod krzywą) w stanie stacjonarnym zmienia się w zależności od stopnia zaburzenia czynności nerek:<sup data-drug="Clexane" data-section="Właściwości farmakokinetyczne" title="Ekspozycja na aktywność anty-Xa w stanie stacjonarnym, wyrażona w wartościach AUC, ulega nieznacznemu zwiększeniu u osób z łagodnymi (klirens kreatyniny od 50 do 80 ml/min) i umiarkowanymi (klirens kreatyniny od 30 do 50 ml/min) zaburzeniami czynności nerek po wielokrotnym podskórnym podaniu produktu leczniczego w dawce 4000 j.m. (40 mg) raz na dobę. U pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny 21

• U osób z łagodnymi zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny 50-80 ml/min) i umiarkowanymi zaburzeniami (klirens kreatyniny 30-50 ml/min) po wielokrotnym podskórnym podaniu dawki 4000 j.m. (40 mg) raz na dobę – AUC ulega nieznacznemu zwiększeniu
• U pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny <30 ml/min) po wielokrotnym podskórnym podaniu dawki 4000 j.m. (40 mg) raz na dobę – AUC w stanie stacjonarnym ulega istotnemu zwiększeniu, przeciętnie o 65%

<sup data-drug="Clexane" data-section="Właściwości farmakokinetyczne" title="Ekspozycja na aktywność anty-Xa w stanie stacjonarnym, wyrażona w wartościach AUC, ulega nieznacznemu zwiększeniu u osób z łagodnymi (klirens kreatyniny od 50 do 80 ml/min) i umiarkowanymi (klirens kreatyniny od 30 do 50 ml/min) zaburzeniami czynności nerek po wielokrotnym podskórnym podaniu produktu leczniczego w dawce 4000 j.m. (40 mg) raz na dobę. U pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny 22

Hemodializa

Farmakokinetyka enoksaparyny sodowej po dożylnym podaniu pojedynczej dawki 25, 50 lub 100 j.m./kg mc. (0,25, 0,50 lub 1,0 mg/kg mc.) jest zbliżona do obserwowanej w grupie kontrolnej, jednak wartości AUC są około dwukrotnie większe niż w grupie kontrolnej.²³

Masa ciała

Po wielokrotnym podskórnym podawaniu enoksaparyny w dawce 150 j.m./kg mc. (1,5 mg/kg mc.) raz na dobę, średnie wartości AUC dla aktywności anty-Xa w stanie stacjonarnym są nieznacznie zwiększone u zdrowych ochotników z nadwagą (BMI 30-48 kg/m²) w porównaniu z osobami o prawidłowej masie ciała. Maksymalny poziom aktywności anty-Xa w osoczu nie zwiększa się. U osób otyłych obserwuje się mniejszy klirens skorygowany na masę ciała.²⁴

Przy stosowaniu dawek nieskorygowanych na masę ciała pacjentów zaobserwowano następujące zmiany ekspozycji na anty-Xa po jednokrotnym podskórnym podaniu dawki 4000 j.m. (40 mg):<sup data-drug="Clexane" data-section="Właściwości farmakokinetyczne" title="W przypadku stosowania dawek nieskorygowanych na masę ciała pacjentów stwierdzono, że po jednokrotnym, podskórnym podaniu dawki 4000 j.m. (40 mg) następuje zwiększenie ekspozycji na anty-Xa o 52% u kobiet o niskiej masie ciała (<45 kg) oraz zwiększenie tej ekspozycji w analogicznej grupie mężczyzn (25

• Zwiększenie o 52% u kobiet o niskiej masie ciała (<45 kg)
• Zwiększenie o 27% u mężczyzn o niskiej masie ciała (<57 kg)

<sup data-drug="Clexane" data-section="Właściwości farmakokinetyczne" title="W przypadku stosowania dawek nieskorygowanych na masę ciała pacjentów stwierdzono, że po jednokrotnym, podskórnym podaniu dawki 4000 j.m. (40 mg) następuje zwiększenie ekspozycji na anty-Xa o 52% u kobiet o niskiej masie ciała (<45 kg) oraz zwiększenie tej ekspozycji w analogicznej grupie mężczyzn (26

Interakcje farmakokinetyczne

Nie zaobserwowano interakcji farmakokinetycznych pomiędzy enoksaparyną sodową a lekami trombolitycznymi podczas ich jednoczesnego podawania.²⁷