Właściwości farmakodynamiczne
Enoksaparyna

Właściwości farmakodynamiczne enoksaparyny

Enoksaparyna jest heparyną drobnocząsteczkową o średniej masie cząsteczkowej wynoszącej około 4500 daltonów. Jest substancją biologiczną otrzymywaną w wyniku zasadowej depolimeryzacji estru benzylowego heparyny pochodzącej z błony śluzowej jelit świń. Pod względem farmakoterapeutycznym zaliczana jest do leków przeciwzakrzepowych z grupy heparyn (kod ATC: B01AB05).¹

Mechanizm działania

Główną cechą wyróżniającą enoksaparynę jest rozdzielenie aktywności przeciwzakrzepowej i przeciwkrzepliwej standardowej heparyny. Oczyszczona enoksaparyna sodowa wykazuje in vitro dużą aktywność przeciw czynnikowi Xa krzepnięcia krwi (anty-Xa), wynoszącą około 100 j.m./mg, przy jednocześnie małej aktywności przeciw czynnikowi IIa (anty-IIa) lub przeciwtrombinowej, wynoszącej około 28 j.m./mg. Stosunek tych aktywności wynosi 3,6. Te działania przeciwzakrzepowe zachodzą przy udziale antytrombiny III (ATIII), co w efekcie powoduje u ludzi działanie przeciwzakrzepowe.²

Dodatkowe właściwości przeciwzakrzepowe i przeciwzapalne

Poza aktywnością anty-Xa i anty-IIa, enoksaparyna posiada szereg dodatkowych właściwości przeciwzakrzepowych i przeciwzapalnych, które zostały zidentyfikowane zarówno w badaniach z udziałem zdrowych ochotników i pacjentów, jak również w modelach nieklinicznych. Te dodatkowe mechanizmy działania obejmują:

• Zależne od ATIII zahamowanie innych czynników krzepnięcia, takich jak czynnik VIIa
• Indukcję uwalniania endogennego inhibitora zależnej od czynnika tkankowego drogi krzepnięcia (ang. Tissue Factor Pathway Inhibitor, TFPI)
• Zmniejszenie uwalniania czynnika von Willebranda (ang. von Willebrand factor, vWF) ze śródbłonka naczyniowego do krwioobiegu

³

Wymienione czynniki przyczyniają się do ogólnego działania przeciwzakrzepowego enoksaparyny sodowej, co ma istotne znaczenie kliniczne w profilaktyce i leczeniu stanów zakrzepowo-zatorowych.⁴

Wpływ na parametry krzepnięcia

W przypadku stosowania enoksaparyny w dawkach profilaktycznych, lek nie wpływa w istotny sposób na wartość czasu częściowej tromboplastyny po aktywacji (aPTT). Natomiast przy stosowaniu produktu leczniczego w dawkach terapeutycznych, wartość aPTT może ulec wydłużeniu o 1,5–2,2 razy w stosunku do czasu kontrolnego przy maksymalnej aktywności.⁵

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania

Profilaktyka żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej po operacjach ortopedycznych

Skuteczność enoksaparyny w rozszerzonej profilaktyce żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej po operacjach ortopedycznych została potwierdzona w badaniu z podwójnie ślepą próbą. Badanie obejmowało 179 pacjentów po operacji alloplastyki stawu biodrowego, którzy początkowo podczas hospitalizacji otrzymywali enoksaparynę sodową w dawce 4000 j.m. (40 mg) podskórnie. Pacjenci bez żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej zostali następnie zrandomizowani do dwóch grup: jednej otrzymującej po wypisaniu ze szpitala enoksaparynę sodową w dawce 4000 j.m. (40 mg) raz na dobę podskórnie (n=90), oraz drugiej otrzymującej placebo (n=89) przez okres 3 tygodni.⁶

Analiza wyników badania wykazała, że częstość występowania zakrzepicy żył głębokich podczas stosowania przedłużonej profilaktyki była istotnie niższa w grupie enoksaparyny sodowej w porównaniu z grupą placebo. Nie odnotowano również przypadków zatorowości płucnej ani epizodów poważnego krwawienia, co potwierdza korzystny profil bezpieczeństwa leku w tym wskazaniu.⁷

Leczenie niestabilnej dławicy piersiowej i zawału mięśnia sercowego bez uniesienia odcinka ST

Skuteczność enoksaparyny w leczeniu niestabilnej dławicy piersiowej i zawału mięśnia sercowego bez uniesienia odcinka ST oceniano w dużym wieloośrodkowym badaniu z podwójnie ślepą próbą, które objęło 3171 pacjentów przyjętych w ostrej fazie tych schorzeń. Pacjentów zrandomizowano do grup otrzymujących:

• Enoksaparynę sodową w dawce 100 j.m./kg mc. (1 mg/kg mc.) podskórnie co 12 godzin
• Heparynę niefrakcjonowaną podawaną dożylnie w dawce skorygowanej na podstawie wartości aPTT

⁸

W obu przypadkach leczenie przeciwzakrzepowe stosowano w skojarzeniu z kwasem acetylosalicylowym w dawce od 100 do 325 mg raz na dobę. Pacjenci byli leczeni w szpitalu przez co najmniej 2 doby, ale nie dłużej niż przez 8 dni, do momentu uzyskania stabilizacji klinicznej, rewaskularyzacji bądź wypisu. Obserwacja pacjentów trwała do 30. dnia.⁹

Wyniki badania wykazały, że w porównaniu z heparyną niefrakcjonowaną, enoksaparyna sodowa istotnie redukowała połączoną częstość występowania nawrotów dławicy piersiowej, zawału mięśnia sercowego oraz zgonu. Wartość ta zmniejszyła się z 19,8% do 16,6% (redukcja ryzyka względnego o 16,2%) w 14. dniu. Ta redukcja połączonej częstości występowania zdarzeń utrzymywała się również po 30 dniach (z 23,3% do 19,8%, redukcja ryzyka względnego o 15%).¹⁰

Co istotne, nie odnotowano istotnych różnic pod względem występowania poważnych krwotoków między grupami, choć najczęściej występowały krwawienia w miejscu wstrzyknięcia podskórnego, co potwierdza dobry profil bezpieczeństwa enoksaparyny w tym wskazaniu.¹¹

Leczenie świeżego zawału mięśnia sercowego z uniesieniem odcinka ST

Skuteczność enoksaparyny w leczeniu świeżego zawału mięśnia sercowego z uniesieniem odcinka ST oceniono w dużym, wieloośrodkowym badaniu obejmującym 20 479 pacjentów kwalifikujących się do otrzymania leczenia fibrynolitycznego. Pacjentów zrandomizowano do dwóch grup:

• Enoksaparyna sodowa: pojedyncze szybkie wstrzyknięcie dożylne (bolus) w dawce 3000 j.m. (30 mg) w połączeniu z dawką 100 j.m./kg mc. (1 mg/kg mc.) podaną podskórnie, a następnie wstrzyknięcia podskórne w dawce 100 j.m./kg mc. (1 mg/kg mc.) co 12 godzin
• Heparyna niefrakcjonowana: podawana dożylnie w dawce dostosowanej do wartości aPTT przez 48 godzin

¹²

Wszyscy pacjenci otrzymywali również leczenie kwasem acetylosalicylowym przez co najmniej 30 dni. Dawkowanie enoksaparyny sodowej było modyfikowane u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek oraz u osób w podeszłym wieku (co najmniej 75 lat). Wstrzyknięcia podskórne enoksaparyny sodowej podawano do czasu wypisu ze szpitala lub przez maksymalnie osiem dni (w zależności od tego, co nastąpiło wcześniej).¹³

W badaniu 4716 pacjentów poddano zabiegowi przezskórnej interwencji wieńcowej (PCI) przy wspomagającym leczeniu przeciwzakrzepowym. W przypadku pacjentów otrzymujących enoksaparynę sodową zabieg PCI wykonywano w trakcie leczenia tym produktem leczniczym (bez zmiany leczenia), zgodnie z następującym schematem:

• Bez dodatkowej dawki, jeśli ostatnią dawkę podskórną podano mniej niż 8 godzin przed napełnieniem balonu
• Z szybkim wstrzyknięciem dożylnym (bolus) dawki 30 j.m./kg mc. (0,3 mg/kg mc.) enoksaparyny sodowej, jeśli ostatnią dawkę podskórną podano więcej niż 8 godzin przed wypełnieniem balonu

¹⁴

Wyniki leczenia zawału mięśnia sercowego z uniesieniem odcinka ST

W porównaniu z heparyną niefrakcjonowaną, enoksaparyna sodowa istotnie redukowała częstość występowania złożonego pierwszorzędowego punktu końcowego, który obejmował zgon z dowolnej przyczyny lub ponowny zawał mięśnia sercowego w okresie pierwszych 30 dni po randomizacji. Częstość ta wynosiła 9,9% w grupie enoksaparyny sodowej w porównaniu z 12,0% w grupie heparyny niefrakcjonowanej, co odpowiada redukcji ryzyka względnego o 17% (p<0,001).<sup data-drug="Clexane" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="W porównaniu z heparyną niefrakcjonowaną, enoksaparyna sodowa istotnie redukowała częstość występowania złożonego pierwszorzędowego punktu końcowego, który obejmował zgon z dowolnej przyczyny lub ponowny zawał mięśnia sercowego w okresie pierwszych 30 dni po randomizacji [9,9% w grupie enoksaparyny sodowej w porównaniu z 12,0% w grupie heparyny niefrakcjonowanej] z redukcją ryzyka względnego o 17% (p15

Korzyści z leczenia enoksaparyną sodową były widoczne już po 48 godzinach, kiedy zaobserwowano redukcję o 35% ryzyka względnego wystąpienia ponownego zawału mięśnia sercowego w porównaniu ze stosowaniem heparyny niefrakcjonowanej (p<0,001).<sup data-drug="Clexane" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="Korzyści z leczenia enoksaparyną sodową, wyraźnie widoczne w odniesieniu do szeregu punktów końcowych dotyczących skuteczności, pojawiały się po 48 godzinach – w tym czasie zaobserwowano redukcję o 35% ryzyka względnego wystąpienia ponownego zawału mięśnia sercowego w porównaniu ze stosowaniem heparyny niefrakcjonowanej (p16

Korzystny wpływ enoksaparyny sodowej na pierwszorzędowy punkt końcowy pozostawał spójny w kluczowych podgrupach, między innymi wyróżnionych na podstawie wieku, płci, lokalizacji zawału, cukrzycy w wywiadzie, wcześniejszego zawału mięśnia sercowego, typu podanego leku fibrynolitycznego oraz czasu do rozpoczęcia leczenia badanym lekiem.¹⁷

Istotne korzyści z leczenia enoksaparyną sodową w porównaniu z heparyną niefrakcjonowaną wystąpiły również u pacjentów poddanych zabiegowi przezskórnej interwencji wieńcowej w okresie 30 dni po randomizacji (redukcja ryzyka względnego o 23%), a także u pacjentów leczonych zachowawczo (redukcja ryzyka względnego o 15%, p=0,27 dla interakcji).¹⁸

Korzyści kliniczne netto

Częstość występowania złożonego punktu końcowego obejmującego zgon, ponowny zawał mięśnia sercowego lub krwotok wewnątrzczaszkowy w okresie 30 dni (miara korzyści klinicznych netto) była istotnie niższa (p<0,0001) w grupie enoksaparyny sodowej (10,1%) w porównaniu z grupą heparyny (12,2%), co odpowiada redukcji ryzyka względnego o 17% na korzyść leczenia enoksaparyną sodową.<sup data-drug="Clexane" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="Częstość występowania złożonego punktu końcowego obejmującego zgon, ponowny zawał mięśnia sercowego lub krwotok wewnątrzczaszkowy w okresie 30 dni (miara korzyści klinicznych netto) była istotnie niższa (p19

Analiza bezpieczeństwa wykazała, że częstość występowania poważnego krwawienia w okresie 30 dni była istotnie wyższa (p<0,0001) w grupie enoksaparyny sodowej (2,1%) niż w grupie heparyny (1,4%). Odnotowano również większą częstość występowania krwawienia z przewodu pokarmowego w grupie enoksaparyny sodowej (0,5%) niż w grupie heparyny (0,1%), natomiast częstość występowania krwawienia wewnątrzczaszkowego była podobna w obu grupach (0,8% w grupie enoksaparyny sodowej w porównaniu z 0,7% w grupie heparyny).<sup data-drug="Clexane" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="Częstość występowania poważnego krwawienia w okresie 30 dni była istotnie wyższa (p20

Co ważne, korzystny wpływ enoksaparyny sodowej na pierwszorzędowy punkt końcowy zaobserwowany w okresie pierwszych 30 dni utrzymywał się przez cały 12-miesięczny okres obserwacji, co potwierdza długotrwałą skuteczność leczenia.²¹

Stosowanie u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby

Dostępne dane literaturowe wskazują, że stosowanie enoksaparyny sodowej w dawce 4000 j.m. (40 mg) u pacjentów z marskością wątroby (klasy B-C w skali Childa-Pugha) wydaje się być bezpieczne i skuteczne w zapobieganiu zakrzepicy żyły wrotnej. Należy jednak zaznaczyć, że dane te mają pewne ograniczenia.²²

U pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby należy zachować szczególną ostrożność ze względu na zwiększone ryzyko krwawienia. Brak formalnych badań oceniających dawkowanie enoksaparyny u pacjentów z marskością wątroby (klasy A, B i C w skali Childa-Pugha) stanowi dodatkowe ograniczenie przy stosowaniu leku w tej grupie pacjentów.²³