Właściwości farmakodynamiczne
Enalapryl

Enalapryl – Właściwości farmakodynamiczne

Enalapryl maleinian jest inhibitorem konwertazy angiotensyny (ACE) stosowanym w leczeniu nadciśnienia tętniczego oraz niewydolności serca. Jako substancja aktywna będąca pochodną dwóch aminokwasów (L-alaniny i L-proliny), charakteryzuje się złożonym mechanizmem działania, który wynika z jego wpływu na układ renina-angiotensyna-aldosteron oraz na metabolizm bradykininy. W niniejszym opracowaniu przedstawione zostaną szczegółowe właściwości farmakodynamiczne enalaprylu w oparciu o dostępne dane kliniczne i mechanistyczne.¹

Klasyfikacja farmakoterapeutyczna

Enalapryl należy do grupy farmakoterapeutycznej: inhibitory konwertazy angiotensyny (ACE). Sklasyfikowany jest kodem ATC: C09AA02.^{2 3}

Struktura chemiczna i charakterystyka

Benalapril (enalaprylu maleinian) jest solą maleinianową enalaprylu, strukturalnie stanowiącą pochodną dwóch aminokwasów: L-alaniny i L-proliny. Substancja ta jest prolekiem, który po wchłonięciu w przewodzie pokarmowym ulega hydrolizie do aktywnego metabolitu – enalaprylatu.^{4 5}

Mechanizm działania

Mechanizm działania enalaprylu opiera się na kilku kluczowych procesach fizjologicznych, które wspólnie przyczyniają się do jego efektu terapeutycznego.

Hamowanie konwertazy angiotensyny

Konwertaza angiotensyny (ACE) jest dipeptydazą peptydylową, która katalizuje przemianę angiotensyny I do angiotensyny II o działaniu naczyniozwężającym. Po wchłonięciu, enalaprylu maleinian ulega hydrolizie do enalaprylatu, który jest właściwym inhibitorem ACE. Zahamowanie działania ACE prowadzi do następujących konsekwencji fizjologicznych:⁶

• Zmniejszenie stężenia angiotensyny II w surowicy krwi
• Zwiększenie aktywności reninowej osocza (ze względu na brak ujemnego sprzężenia zwrotnego w zakresie uwalniania reniny)
• Zmniejszenie wydzielania aldosteronu

⁷

Wpływ na metabolizm bradykininy

Istotnym mechanizmem działania enalaprylu jest również hamowanie rozpadu bradykininy, ponieważ ACE jest identyczna z kininazą II. Bradykinina jest peptydem o silnym działaniu rozszerzającym naczynia krwionośne. Enalapryl, blokując jej rozkład, może dodatkowo potęgować efekt hipotensyjny. Należy jednak podkreślić, że rola tego mechanizmu w działaniu terapeutycznym enalaprylu nie została w pełni wyjaśniona.^{8 9}

Mechanizm hipotensyjny

Mimo że główny mechanizm obniżania ciśnienia krwi przez enalapryl opiera się na zahamowaniu układu renina-angiotensyna-aldosteron, ważne jest podkreślenie, że substancja ta wykazuje działanie przeciwnadciśnieniowe nawet u pacjentów z nadciśnieniem tętniczym z małą aktywnością reniny. Wskazuje to na złożoność mechanizmów, poprzez które enalapryl wywiera swój efekt hipotensyjny.^{10 11}

Działanie farmakodynamiczne

Efekty hipotensyjne

Podawanie enalaprylu pacjentom z nadciśnieniem tętniczym powoduje obniżenie ciśnienia krwi zarówno w pozycji leżącej, jak i stojącej, bez istotnego przyspieszenia czynności serca. Jest to istotna korzyść kliniczna, ponieważ wiele leków przeciwnadciśnieniowych może powodować odruchową tachykardię.¹²

Objawowe niedociśnienie związane ze zmianą pozycji ciała występuje rzadko podczas terapii enalaprylem. Jest to kolejna ważna zaleta kliniczna, szczególnie u pacjentów w podeszłym wieku, u których ortostatyczne spadki ciśnienia mogą zwiększać ryzyko upadków.¹³

U niektórych pacjentów uzyskanie optymalnego obniżenia ciśnienia krwi może wymagać kilkutygodniowego leczenia, co oznacza, że pełny efekt terapeutyczny enalaprylu może rozwijać się stopniowo. Jest to charakterystyczne dla wielu leków wpływających na układ renina-angiotensyna-aldosteron.¹⁴

Ważną cechą enalaprylu jest brak gwałtownego wzrostu ciśnienia krwi po nagłym odstawieniu leku, co zwiększa bezpieczeństwo terapii w przypadku konieczności przerwania leczenia.^{15 16}

Początek i czas działania

Efektywne hamowanie działania ACE po podaniu enalaprylu występuje zazwyczaj po 2-4 godzinach od doustnego podania pojedynczej dawki. Początek działania przeciwnadciśnieniowego obserwuje się zazwyczaj już po upływie godziny, a maksymalne obniżenie ciśnienia krwi następuje po 4-6 godzinach od podania leku.¹⁷

Czas działania enalaprylu jest zależny od zastosowanej dawki. Podczas stosowania zalecanych dawek, działanie przeciwnadciśnieniowe i hemodynamiczne utrzymuje się przez co najmniej 24 godziny, co umożliwia dawkowanie raz na dobę, zwiększając wygodę terapii i potencjalnie poprawiając przestrzeganie zaleceń przez pacjenta.¹⁸

Efekty hemodynamiczne

W badaniach hemodynamicznych przeprowadzonych u pacjentów z nadciśnieniem samoistnym zaobserwowano, że obniżeniu ciśnienia krwi w wyniku podania enalaprylu towarzyszyły następujące zmiany:

• Zmniejszenie obwodowego oporu tętniczego
• Zwiększenie pojemności minutowej serca
• Brak zmian lub bardzo nieznaczna zmiana częstości akcji serca

¹⁹

Po podaniu enalaprylu następuje również zwiększenie przepływu krwi w nerkach, podczas gdy przesączanie kłębuszkowe zazwyczaj pozostaje niezmienione. Jest to korzystny efekt, ponieważ wiele leków przeciwnadciśnieniowych może zmniejszać przepływ nerkowy.²⁰

Nie obserwuje się zatrzymywania sodu lub wody podczas terapii enalaprylem, co jest istotną zaletą w porównaniu z niektórymi innymi lekami przeciwnadciśnieniowymi, szczególnie u pacjentów z towarzyszącą niewydolnością serca.²¹

U pacjentów z małym przesączaniem kłębuszkowym przed rozpoczęciem leczenia zazwyczaj obserwowano jego zwiększenie po zastosowaniu enalaprylu, co może być korzystne u pacjentów z współistniejącą chorobą nerek.²²

Wpływ na funkcje nerek i wydalanie białek

W krótkoterminowych badaniach klinicznych przeprowadzonych wśród pacjentów z cukrzycą lub bez cukrzycy, z zaburzeniami czynności nerek, po podaniu enalaprylu maleinianu zaobserwowano:²³

• Zmniejszenie albuminurii
• Zmniejszenie wydalania IgG z moczem
• Zmniejszenie wydalania białka całkowitego z moczem

²⁴

Te efekty sugerują, że enalapryl może mieć działanie nefroprotekcyjne, co jest szczególnie istotne u pacjentów z cukrzycową chorobą nerek lub innymi nefropatiami przebiegającymi z białkomoczem.

Interakcje farmakodynamiczne

Podczas jednoczesnego podawania enalaprylu z tiazydowymi lekami moczopędnymi, działanie hipotensyjne jest co najmniej addytywne. Oznacza to, że połączenie tych leków powoduje silniejsze obniżenie ciśnienia niż każdy z nich zastosowany osobno.²⁵

Co więcej, enalapryl może zmniejszać lub zapobiegać występowaniu hipokaliemii powodowanej przez diuretyki tiazydowe. Jest to ważna korzyść kliniczna, ponieważ hipokaliemia może zwiększać ryzyko arytmii, szczególnie u pacjentów przyjmujących glikozydy nasercowe.²⁶

Działanie w niewydolności serca

Efekty hemodynamiczne w niewydolności serca

U pacjentów z niewydolnością serca, leczonych glikozydami naparstnicy i diuretykami, podawanie doustne lub dożylne enalaprylu powoduje następujące efekty hemodynamiczne:²⁷

• Zmniejszenie oporu obwodowego
• Zmniejszenie ciśnienia krwi
• Zwiększenie pojemności minutowej serca
• Zmniejszenie częstości pracy serca (która jest zwykle zwiększona u pacjentów z niewydolnością serca)
• Obniżenie ciśnienia zaklinowania w kapilarach płucnych

²⁸

W wyniku tych zmian hemodynamicznych obserwuje się poprawę tolerancji wysiłku oraz zmniejszenie nasilenia niewydolności serca według kryteriów Nowojorskiego Towarzystwa Kardiologicznego (NYHA). Co ważne, efekty te utrzymują się podczas długotrwałej terapii.²⁹

Wpływ na przebudowę serca

U pacjentów z łagodną do umiarkowanej niewydolnością serca, enalapryl opóźnia postępującą rozstrzeń/powiększenie jam serca i niewydolność serca. Skuteczność w tym zakresie potwierdzają następujące obserwacje:³⁰

• Zmniejszenie objętości późnoskurczowej lewej komory
• Zmniejszenie objętości późnorozkurczowej lewej komory
• Poprawa frakcji wyrzutowej

³¹

Te efekty wskazują na korzystny wpływ enalaprylu na proces remodelingu serca, który jest kluczowym elementem patofizjologii niewydolności serca.

Skuteczność kliniczna

Badanie SOLVD – profilaktyka

Wieloośrodkowe, randomizowane badanie kliniczne prowadzone metodą podwójnie ślepej próby, kontrolowane placebo (Badanie SOLVD, część dotycząca profilaktyki) przeprowadzono w populacji osób z bezobjawową dysfunkcją lewej komory serca (LVEF < 35%). W badaniu tym 4228 pacjentów losowo przydzielono do grupy otrzymującej placebo (n=2117) bądź enalaprylu maleinian (n=2111).<sup data-drug="Benalapril 10" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="Wieloośrodkowe, randomizowane badanie kliniczne prowadzone metodą podwójnie ślepej próby, kontrolowane placebo (Badanie SOLVD, część dotycząca profilaktyki) przeprowadzono w populacji osób z bezobjawową dysfunkcją lewej komory serca (LVEF 32

Wyniki badania wykazały następujące korzyści ze stosowania enalaprylu:

• W grupie otrzymującej placebo u 818 pacjentów (38,6%) wystąpiła niewydolność serca lub zgon, w porównaniu do 630 pacjentów (29,8%) otrzymujących enalaprylu maleinian – zmniejszenie ryzyka o 29% (95% CI: 21-36%; p<0,001)
• U 518 pacjentów z grupy placebo (24,5%) oraz 434 z grupy enalaprylu (20,6%) wystąpił zgon lub wystąpiła bądź nasiliła się niewydolność serca wymagająca hospitalizacji – zmniejszenie ryzyka o 20% (95% CI: 9-30%; p<0,001)

<sup data-drug="Benalapril 10" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="W grupie otrzymującej placebo u 818 pacjentów wystąpiła niewydolność serca lub zgon (38,6 %) w porównaniu do 630 pacjentów otrzymujących enalaprylu maleinian (29,8 %) (zmniejszenie ryzyka: 29 %; 95% CI: 21 – 36 %; p < 0,001). U 518 pacjentów z grupy otrzymującej placebo (24,5 %) oraz 434 z grupy otrzymującej enalaprylu maleinian (20,6 %) wystąpił zgon lub wystąpiła bądź nasiliła się niewydolność serca wymagająca hospitalizacji (zmniejszenie ryzyka: 20 %; 95% CI: 9 – 30 %; p 33

Badanie SOLVD – leczenie

W wieloośrodkowym, randomizowanym badaniu klinicznym prowadzonym metodą podwójnie ślepej próby, kontrolowanym placebo (Badanie SOLVD, część dotycząca leczenia) badano populację osób z objawową zastoinową niewydolnością serca związaną z dysfunkcją skurczową (frakcja wyrzutowa < 35%). 2569 pacjentów otrzymujących standardowe leki stosowane w niewydolności serca zostało losowo przydzielonych do grupy placebo (n=1284) lub do grupy enalaprylu (n=1285).<sup data-drug="Benalapril 10" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="W wieloośrodkowym, randomizowanym badaniu klinicznym prowadzonym metodą podwójnie ślepej próby, kontrolowanym placebo (Badanie SOLVD, część dotycząca leczenia) badano populację osób z objawową zastoinową niewydolnością serca związaną z dysfunkcją skurczową (frakcja wyrzutowa 34

Wyniki badania wykazały następujące korzyści ze stosowania enalaprylu:

• W grupie placebo odnotowano 510 zgonów (39,7%) w porównaniu z 452 przypadkami w grupie enalaprylu (35,2%) – zmniejszenie ryzyka o 16% (95% CI: 5-26%; p=0,0036)
• W grupie placebo odnotowano 461 zgonów z przyczyn sercowo-naczyniowych w porównaniu z 399 przypadkami w grupie enalaprylu – zmniejszenie ryzyka o 18% (95% CI: 6-28%; p<0,002)
• Zmniejszenie liczby zgonów z powodu postępującej niewydolności serca (251 w grupie placebo i 209 w grupie enalaprylu) – zmniejszenie ryzyka o 22% (95% CI: 6-35%)
• Mniej pacjentów zmarło lub było hospitalizowanych z powodu nasilenia się niewydolności serca (736 w grupie placebo i 613 w grupie enalaprylu) – zmniejszenie ryzyka o 26% (95% CI: 18-34%; p<0,0001)

<sup data-drug="Benalapril 10" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="W grupie otrzymującej placebo odnotowano 510 zgonów (39,7%) w porównaniu z 452 przypadkami w grupie otrzymującej enalapryl maleinian (35,2%) (zmniejszenie ryzyka: 16%; 95% CI: 5 – 26%; p = 0,0036). W grupie otrzymującej placebo odnotowano 461 zgonów z przyczyn sercowo-naczyniowych w porównaniu z 399 przypadkami w grupie otrzymującej enalapryl (zmniejszenie ryzyka: 18 %; 95% CI: 6 – 28 %; p < 0,002), głównie ze względu na zmniejszenie liczby zgonów z powodu postępującej niewydolności serca (251 zgonów w grupie otrzymującej placebo i 209 zgonów w grupie otrzymującej enalaprylu maleinian, zmniejszenie ryzyka: 22%; 95% CI: 6 – 35%). Mniej pacjentów zmarło lub było hospitalizowanych z powodu nasilenia się niewydolności serca (736 w grupie otrzymującej placebo i 613 w grupie otrzymującej enalapryl; zmniejszenie ryzyka: 26%; 95% CI: 18 – 34%; p 35

Wpływ na ryzyko zawału serca i hospitalizacji

Ogółem w badaniu SOLVD u pacjentów z dysfunkcją lewej komory stwierdzono, że enalapryl:<sup data-drug="Benalapril 10" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="Ogółem w badaniu SOLVD, u pacjentów z dysfunkcją lewej komory, enalapryl zmniejszał ryzyko zawału serca o 23% (95% CI: 11 – 34%; p < 0,001) oraz zmniejszał ryzyko hospitalizacji z powodu niestabilnej dusznicy bolesnej o 20% (95% CI: 9 – 29%; p 36

• Zmniejszał ryzyko zawału serca o 23% (95% CI: 11-34%; p<0,001)
• Zmniejszał ryzyko hospitalizacji z powodu niestabilnej dusznicy bolesnej o 20% (95% CI: 9-29%; p<0,001)

<sup data-drug="Enalapril Vitabalans" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="Ogółem w badaniu SOLVD wykazano, że u pacjentów z dysfunkcją lewej komory, enalapryl zmniejszał ryzyko zawału mięśnia sercowego o 23% (95% CI, 11–34%; p<0,001) oraz zmniejszał ryzyko hospitalizacji z powodu niestabilnej dusznicy bolesnej o 20% (95% CI, 9–29%; p37

Badania dotyczące terapii skojarzonej

Dwa duże randomizowane, kontrolowane badania kliniczne ONTARGET (ONgoing Telmistartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial) i VA NEPHRON-D (The Veterans Affairs Nefropathy in Diabetes) badały jednoczesne zastosowanie inhibitora ACE z antagonistami receptora angiotensyny II.³⁸

Badanie ONTARGET obejmowało pacjentów z:

• Chorobami układu sercowo-naczyniowego
• Chorobami naczyń mózgowych w wywiadzie
• Cukrzycą typu 2 z towarzyszącymi, udowodnionymi uszkodzeniami narządów docelowych

³⁹

Natomiast badanie VA NEPHRON-D zostało przeprowadzone z udziałem pacjentów z cukrzycą typu 2 oraz z nefropatią cukrzycową.⁴⁰

Wyniki tych badań wykazały:

• Brak istotnego korzystnego wpływu na parametry nerkowe
• Brak istotnego korzystnego wpływu na wyniki w zakresie chorobowości oraz śmiertelności sercowo-naczyniowej
• Zwiększone ryzyko hiperkaliemii
• Zwiększone ryzyko ostrego uszkodzenia nerek
• Zwiększone ryzyko niedociśnienia w porównaniu z monoterapią

⁴¹

Ze względu na podobieństwa w zakresie właściwości farmakodynamicznych tych leków, wyniki te mają znaczenie również w przypadku innych inhibitorów ACE oraz antagonistów receptora angiotensyny II. Dlatego nie zaleca się jednoczesnego stosowania inhibitorów ACE oraz antagonistów receptora angiotensyny II u pacjentów z nefropatią cukrzycową.⁴²

Badanie ALTITUDE

Badanie ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints) zostało zaprojektowane w celu zbadania korzyści z dodania aliskirenu do standardowego leczenia inhibitorem ACE lub antagonistą receptora angiotensyny II u pacjentów z:⁴³

• Cukrzycą typu 2
• Przewlekłą chorobą nerek
• Chorobą układu sercowo-naczyniowego

Badanie zostało przedwcześnie przerwane z powodu zwiększonego ryzyka działań niepożądanych. Zaobserwowano następujące niekorzystne efekty w grupie otrzymującej aliskiren w porównaniu do grupy placebo:⁴⁴

• Zwiększona częstość zgonów sercowo-naczyniowych
• Zwiększona częstość udarów mózgu
• Częstsze występowanie zdarzeń niepożądanych, w tym ciężkich zdarzeń niepożądanych:
  • Hiperkaliemia
  • Niedociśnienie
  • Niewydolność nerek

Stosowanie u dzieci i młodzieży

Doświadczenie w zakresie stosowania enalaprylu u dzieci w wieku powyżej 6 lat z nadciśnieniem jest ograniczone. W badaniu klinicznym przeprowadzonym wśród 110 dzieci z nadciśnieniem tętniczym w wieku od 6 do 16 lat, o masie ciała ≥ 20 kg i przesączaniu kłębuszkowym > 30 ml/min/1,73 m², pacjenci otrzymywali dawki w zależności od masy ciała: ^{6 lat z nadciśnieniem jest niewielkie. W badaniu klinicznym przeprowadzonym wśród 110 dzieci z nadciśnieniem tętniczym, w wieku od 6 do 16 lat, o masie ciała ≥ 20 kg i przesączaniu kłębuszkowym> 30 ml/min/1,73 m2, pacjenci o masie ciała 45}

• Pacjenci o masie ciała < 50 kg: 0,625; 2,5 lub 20 mg enalaprylu na dobę
• Pacjenci o masie ciała ≥ 50 kg: 1,25; 5 lub 40 mg enalaprylu na dobę

Wyniki badania wykazały następujące efekty:

• Podawanie enalaprylu raz na dobę powodowało obniżenie ciśnienia krwi w stopniu zależnym od dawki
• Zależne od dawki działanie przeciwnadciśnieniowe enalaprylu było spójne dla wszystkich podgrup (według wieku, skali Tannera, płci, rasy)
• Najmniejsze badane dawki (0,625 mg i 1,25 mg, odpowiadające średnio dawce 0,02 mg/kg raz na dobę) nie zapewniały skutecznego działania przeciwnadciśnieniowego
• Maksymalna badana dawka wynosiła 0,58 mg/kg (do 40 mg) raz na dobę

⁴⁶

Profil działań niepożądanych enalaprylu u dzieci nie różni się od profilu obserwowanego u pacjentów dorosłych, co wskazuje na podobne bezpieczeństwo stosowania leku w tej grupie wiekowej.⁴⁷

Podsumowanie właściwości farmakodynamicznych