Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Enalapryl

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania enalaprylu

Dane przedkliniczne dotyczące bezpieczeństwa stosowania enalaprylu pochodzą z szeregu konwencjonalnych badań, które obejmują ocenę bezpieczeństwa farmakologicznego, toksyczności po podaniu wielokrotnym, genotoksyczności, potencjalnego działania rakotwórczego oraz wpływu na reprodukcję i rozwój potomstwa. Wyniki tych badań nie wykazały szczególnego zagrożenia dla człowieka podczas stosowania enalaprylu w dawkach terapeutycznych.¹²

Badania toksyczności ogólnej

W ramach badań toksyczności po podaniu wielokrotnym, przeprowadzanych na różnych gatunkach zwierząt laboratoryjnych, enalapryl nie wykazywał znaczących efektów toksycznych, które mogłyby sugerować zagrożenie przy stosowaniu u ludzi. Profile toksykologiczne określone w tych badaniach były zgodne z oczekiwanymi działaniami farmakologicznymi inhibitorów konwertazy angiotensyny.³

Potencjał genotoksyczny i rakotwórczy

Badania oceniające potencjał genotoksyczny enalaprylu, obejmujące szereg testów in vitro i in vivo, nie wykazały właściwości mutagennych ani genotoksycznych substancji. Długoterminowe badania potencjału rakotwórczego również nie dostarczyły dowodów na zwiększone ryzyko rozwoju nowotworów u zwierząt otrzymujących enalapryl, co potwierdza bezpieczeństwo stosowania tej substancji pod względem ryzyka karcinogennego.⁴

Wpływ na rozrodczość i rozwój potomstwa

Badania wpływu enalaprylu na rozród i rozwój potomstwa dostarczyły istotnych informacji dotyczących bezpieczeństwa stosowania substancji. Wyniki wskazują, że enalaprylu maleinian nie wywiera wpływu na płodność i zdolności reprodukcyjne szczurów oraz nie wykazuje działania teratogennego.⁵⁶

Szczególną uwagę zwrócono na badanie, w którym samicom szczurów podawano enalapryl od momentu przed kryciem aż do końca ciąży. W tym badaniu zaobserwowano zwiększenie liczby przypadków śmierci młodych szczurów w okresie laktacji.⁷⁸

Istotnym odkryciem w badaniach przedklinicznych było wykazanie, że enalapryl przenika przez barierę łożyskową i jest wydzielany do mleka matki.⁹¹⁰ Fakt ten ma istotne znaczenie kliniczne i wpływa na zalecenia dotyczące stosowania leku u kobiet w ciąży i karmiących piersią.

Działanie inhibitorów ACE na płód

Badania przedkliniczne pozwoliły także na klasyfikację inhibitorów konwertazy angiotensyny (ACE) jako grupy leków, która może wykazywać toksyczne działanie na płód. Dotyczy to zwłaszcza podawania tych leków w drugim lub trzecim trymestrze ciąży, kiedy mogą powodować uszkodzenia i/lub śmierć płodu.¹¹¹²

Bardziej szczegółowe badania dotyczące działania inhibitorów ACE jako grupy leków na płód wykazały, że indukują one działania niepożądane w późnym okresie rozwoju płodowego, prowadząc do zgonu płodu oraz powstawania wad wrodzonych, zwłaszcza dotyczących czaszki. Obserwowano również inne niekorzystne efekty, takie jak:

• Fetotoksyczność
• Wewnątrzmaciczne opóźnienie wzrostu
• Drożny przewód tętniczy

¹³

Mechanizm tych anomalii rozwojowych jest złożony i uważa się, że są one spowodowane częściowo bezpośrednim działaniem inhibitorów ACE na układ renina-angiotensyna płodu, a częściowo niedokrwieniem wynikającym z niedociśnienia matki oraz zmniejszeniem przepływu krwi między płodem a łożyskiem, prowadzącym do niedostatecznej podaży tlenu i składników odżywczych dla płodu.¹⁴

Badania połączeń enalaprylu z innymi substancjami

Przeprowadzono także badania dotyczące bezpieczeństwa stosowania enalaprylu w skojarzeniu z lerkanidypiną. Potencjalną toksyczność produktu złożonego zawierającego enalapryl oraz lerkanidypinę zbadano na szczurach po stosowaniu doustnym przez okres do 3 miesięcy oraz w oparciu o dwa badania genotoksyczności. Wyniki tych badań wykazały, że skojarzenie obu substancji nie wpłynęło na zmianę profilu toksykologicznego poszczególnych składników.¹⁵¹⁶

W przypadku preparatów złożonych, takich jak Coripren i Lercaprel (enalapryl + lerkanidypina), badania nad lerkanidypiną również nie wykazały szczególnego zagrożenia dla człowieka. Istotne działania obserwowane w długoterminowych badaniach na szczurach i psach były związane głównie ze znanymi efektami farmakodynamicznymi dużych dawek antagonistów wapnia.¹⁷

Szczególnie interesujące są dane dotyczące wpływu lerkanidypiny na reprodukcję – badania wykazały, że substancja ta nie wpływa na płodność ani ogólne zdolności rozrodcze u szczurów, jednak w dużych dawkach wywoływała przed- i poimplantacyjną utratę zarodków oraz opóźnienia rozwoju płodu. Dodatkowo, lerkanidypina stosowana w dużych dawkach (12 mg/kg na dobę) podczas porodu wywoływała dystocję (trudności w porodzie).¹⁸