Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Czynnik X

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania zespołu czynników krzepnięcia przeciw inhibitorowi czynnika VIII

Przedkliniczne badania bezpieczeństwa stosowania zespołu czynników krzepnięcia przeciw inhibitorowi czynnika VIII (FEIBA) skupiają się na ocenie potencjalnych działań toksycznych, wpływie na układ krzepnięcia oraz ograniczeniach metodologicznych związanych z badaniem tego typu substancji biologicznych. Badania przedkliniczne dostarczają istotnych informacji na temat profilu bezpieczeństwa tej substancji przed wprowadzeniem jej do praktyki klinicznej.^{200 j./kg mc.), można sądzić, że działania uboczne stosowania FEIBA NF są wynikiem głównie nadkrzepliwości wywołanej przez farmakologiczne właściwości produktu leczniczego.”>1}

Badania toksyczności ostrej

Ocena bezpieczeństwa zespołu czynników krzepnięcia przeciw inhibitorowi czynnika VIII opierała się głównie na badaniach ostrej toksyczności przeprowadzonych na modelach zwierzęcych. Badania te wykonano zarówno na myszach z genetycznie uwarunkowanym uszkodzeniem genu czynnika VIII (model hemofilii), jak i na zdrowych myszach oraz szczurach. W trakcie eksperymentów stosowano dawki znacząco przekraczające zalecane dawkowanie u ludzi, wynoszące ponad 200 j./kg masy ciała.^{200 j./kg mc.), można sądzić, że działania uboczne stosowania FEIBA NF są wynikiem głównie nadkrzepliwości wywołanej przez farmakologiczne właściwości produktu leczniczego.”>2}

Wyniki badań wskazują, że potencjalne działania niepożądane związane ze stosowaniem FEIBA NF wynikają przede wszystkim z nadkrzepliwości wywołanej przez farmakologiczne właściwości tego produktu leczniczego. Jest to zgodne z mechanizmem działania zespołu czynników krzepnięcia, który zawiera czynniki II, IX i X (głównie w formie nieaktywowanej) oraz aktywowany czynnik VII, co prowadzi do generacji trombiny z pominięciem etapu zależnego od czynnika VIII.^{200 j./kg mc.), można sądzić, że działania uboczne stosowania FEIBA NF są wynikiem głównie nadkrzepliwości wywołanej przez farmakologiczne właściwości produktu leczniczego.”>3 4}

Ograniczenia badań toksyczności po podaniu wielokrotnym

Badania toksyczności po podaniu wielokrotnym zespołu czynników krzepnięcia przeciw inhibitorowi czynnika VIII napotkały istotne ograniczenia metodologiczne. Przeprowadzenie takich badań okazało się niemożliwe ze względu na interferencję immunologiczną wywołaną przez powstające przeciwciała przeciwko heterologicznym białkom ludzkiego pochodzenia u zwierząt laboratoryjnych. Organizm zwierząt doświadczalnych rozpoznaje ludzkie białka jako obce, co prowadzi do wytworzenia przeciwciał neutralizujących, które zakłócają wyniki badań po podaniu wielokrotnym.⁵

Potencjał genotoksyczny i rakotwórczy

W przypadku zespołu czynników krzepnięcia przeciw inhibitorowi czynnika VIII, podobnie jak w przypadku innych ludzkich czynników krzepnięcia, nie przeprowadzono standardowych badań oceniających potencjał genotoksyczny i rakotwórczy. Decyzja o braku konieczności wykonywania takich badań oparta jest na wiedzy naukowej dotyczącej natury ludzkich czynników krzepnięcia, które nie są uznawane za substancje posiadające potencjał genotoksyczny czy rakotwórczy. Ludzkie białka będące składnikami naturalnego systemu krzepnięcia nie wykazują działania mutagennego ani kancerogennego, co eliminuje potrzebę prowadzenia rozszerzonych badań w tym zakresie na modelach zwierzęcych.⁶

Skład i charakterystyka preparatu a dane przedkliniczne

Charakterystyka składu FEIBA NF ma istotne znaczenie w interpretacji danych przedklinicznych. Produkt zawiera zespół czynników krzepnięcia przeciw inhibitorowi czynnika VIII w dawce odpowiadającej 25 lub 50 jednostek na ml roztworu, w zależności od konkretnego preparatu. Preparat zawiera czynniki II, IX i X głównie w postaci nieaktywowanej oraz aktywowany czynnik VII. Antygen koagulacyjny czynnika VIII (F VIII C:Ag) występuje w stężeniu do 0,1 jednostki na 1 jednostkę FEIBA, a czynniki układu kalikreina-kininy występują w śladowych ilościach lub nie występują wcale.⁷

Pojedyncza jednostka FEIBA definiowana jest jako ilość, która powoduje skrócenie czasu kaolinowo-kefalinowego (aPTT – czasu częściowej tromboplastyny po aktywacji) osocza z inhibitorem czynnika VIII do 50% wartości buforowej (próby ślepej). Ta definicja jednostki aktywności ma bezpośrednie przełożenie na mechanizm działania, który jest istotny przy interpretacji przedklinicznych danych dotyczących bezpieczeństwa.⁸

Wnioski z badań przedklinicznych

Dane przedkliniczne dotyczące bezpieczeństwa zespołu czynników krzepnięcia przeciw inhibitorowi czynnika VIII ograniczają się głównie do badań toksyczności ostrej. Wskazują one, że podstawowym ryzykiem związanym ze stosowaniem tej substancji jest potencjał prokoagulacyjny, który w przypadku stosowania dawek przekraczających zalecane może prowadzić do nadkrzepliwości. Informacje te są istotne dla określenia profilu bezpieczeństwa i ustalenia odpowiedniego dawkowania w praktyce klinicznej.^{200 j./kg mc.), można sądzić, że działania uboczne stosowania FEIBA NF są wynikiem głównie nadkrzepliwości wywołanej przez farmakologiczne właściwości produktu leczniczego.”>9}

Brak badań dotyczących toksyczności po podaniu wielokrotnym, mutagenności, karcynogenności oraz toksycznego wpływu na reprodukcję wynika z ograniczeń metodologicznych związanych z badaniem heterologicznych białek ludzkich na modelach zwierzęcych oraz z natury badanej substancji jako naturalnego składnika ludzkiego układu krzepnięcia.¹⁰