Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Chlorfeniramina

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania chlorfeniraminy

Chlorfeniramina (w postaci maleinianu) jest składnikiem aktywnym wielu preparatów farmaceutycznych, w tym produktu Tabcin Trend, gdzie występuje w dawce 2 mg na kapsułkę miękką wraz z paracetamolem (250 mg) i chlorowodorkiem pseudoefedryny (30 mg). W ocenie bezpieczeństwa przedklinicznego tej substancji należy uwzględnić dostępne dane z badań toksykologicznych, mutagennych i reprodukcyjnych.¹

Toksyczność ostra chlorfeniraminy

W dostępnej dokumentacji produktu Tabcin Trend brak jest szczegółowych informacji dotyczących toksyczności ostrej chlorfeniraminy. W przedklinicznych badaniach nie określono parametrów toksyczności ostrej dla tej substancji.²

Toksyczność przewlekła chlorfeniraminy

Podobnie jak w przypadku toksyczności ostrej, w dokumentacji produktu nie przedstawiono danych dotyczących toksyczności przewlekłej chlorfeniraminy. Nie udokumentowano szczegółowych badań oceniających wpływ długotrwałego stosowania tej substancji na organizmy zwierzęce.³

Właściwości mutagenne i guzotwórcze chlorfeniraminy

W zakresie potencjału karcynogennego chlorfeniraminy przeprowadzono długoterminowe badania na modelach zwierzęcych. Pomimo zaobserwowania działania rozrostowego u samic myszy, nie wykazano procesu nowotworzenia ani u myszy, ani u szczurów, którym podawano chlorfenyraminę doustnie w dawce do 200 mg (lub 60 mg/kg masy ciała na dobę) przez okres 2 lat. Wyniki te wskazują na brak potencjału karcynogennego tej substancji w badanych modelach zwierzęcych.⁴

Toksyczny wpływ na reprodukcję chlorfeniraminy

W zakresie toksycznego wpływu na reprodukcję, badania genotoksyczności chlorfeniraminy nie wykazały działania mutagennego ani karcynogennego w przeprowadzonych testach komórkowych (z zastosowaniem lub bez stymulacji metabolicznej). Jedynym odnotowanym odchyleniem było niewielkie, ale odtwarzalne zwiększenie częstości wymiany chromatyd siostrzanych w komórkach jajowych chomików chińskich. Znaczenie kliniczne tego zjawiska nie zostało jednoznacznie określone.⁵

Dane przedkliniczne innych składników Tabcin Trend

Paracetamol – dane bezpieczeństwa

Dane przedkliniczne dotyczące bezpieczeństwa paracetamolu, jednego z głównych składników produktu Tabcin Trend, są znacznie bardziej obszerne. W badaniach toksyczności ostrej paracetamol podawany doustnie wykazał niewielki stopień toksyczności u dorosłych szczurów i świnek morskich. Zaobserwowano natomiast znacznie większą toksyczność u myszy i nowo narodzonych szczurów, co prawdopodobnie wynika z różnic w metabolizmie tej substancji u myszy oraz z nie w pełni wykształconego układu enzymatycznego wątroby u nowo narodzonych szczurów. W przypadku psów i kotów wyższe dawki powodowały wymioty, co uniemożliwiło ustalenie wartości LD50 po podaniu doustnym dla tych gatunków.⁶

W badaniach toksyczności przewlekłej paracetamolu u zwierząt doświadczalnych zaobserwowano zmniejszenie przyrostu masy ciała, częstsze oddawanie moczu, acydurię (zmniejszenie pH moczu), odwodnienie i zwiększoną podatność na zakażenia. Badania sekcyjne wykazały zwiększone przekrwienie narządów jamy brzusznej, podrażnienie błony śluzowej jelit oraz zanik jąder z zahamowaniem spermatogenezy u samców. Głównymi narządami objętymi badaniami toksykologicznymi podczas testów trwających sto dni były nerki i wątroba u szczurów. Na podstawie danych z badań na zwierzętach leczonych nie dłużej niż 10 dni, wskaźnik bezpieczeństwa zastosowania paracetamolu u ludzi wynosi około 7 w stosunku do dawki dobowej oraz 43 w przypadku dawki pojedynczej.⁷

W zakresie właściwości mutagennych i guzotwórczych paracetamolu, badania na szczurach przy dawkach działających hepatotoksycznie wykazały możliwość toksycznego wpływu na geny. Efekt ten tłumaczono jako pośrednio wynikający z działania toksycznego wobec szpiku czy wątroby, a nie jako bezpośrednie uszkodzenie DNA. W związku z tym można przyjąć istnienie dawek progowych poniżej których efekt ten nie występuje. W dwuletnich badaniach karcynogenności nie zaobserwowano działania karcynogennego u samców szczurów, którym podawano dietę z wysokim stężeniem paracetamolu (do 6000 ppm). U samic szczurów wnioskowano o działaniu karcynogennym na podstawie częstszego występowania białaczki z komórek jednojądrzastych. Nie wykazano natomiast działania rakotwórczego u myszy otrzymujących do 6000 ppm paracetamolu w badaniach prowadzonych przez 2 lata.⁸

W odniesieniu do toksycznego wpływu paracetamolu na reprodukcję, należy zaznaczyć, że konwencjonalne badania zgodnie z aktualnie obowiązującymi standardami dotyczącymi oceny toksycznego wpływu na rozród i rozwój potomstwa nie są dostępne.⁹

Pseudoefedryna – dane bezpieczeństwa

W przypadku chlorowodorku pseudoefedryny, trzeciego składnika aktywnego produktu Tabcin Trend, nie przedstawiono danych dotyczących toksyczności ostrej, toksyczności przewlekłej, właściwości mutagennych i guzotwórczych oraz toksycznego wpływu na reprodukcję. W dokumentacji produktu brak jest dostępnych informacji w zakresie przedklinicznych danych o bezpieczeństwie stosowania tej substancji.¹⁰

Podsumowanie danych przedklinicznych

Dane przedkliniczne dotyczące bezpieczeństwa stosowania chlorfeniraminy jako składnika produktu Tabcin Trend są ograniczone. Dostępne informacje wskazują na brak potencjału karcynogennego w badaniach długoterminowych u myszy i szczurów, przy podawaniu doustnym dawek do 200 mg lub 60 mg/kg masy ciała na dobę przez okres 2 lat. W testach genotoksyczności nie wykazano również działania mutagennego, za wyjątkiem niewielkiego zwiększenia częstości wymiany chromatyd siostrzanych w komórkach jajowych chomików chińskich, którego znaczenie kliniczne pozostaje niejasne.¹¹

Brak jest danych dotyczących toksyczności ostrej i przewlekłej chlorfeniraminy, co stanowi istotne ograniczenie w pełnej ocenie bezpieczeństwa tej substancji. Podobnie, w przypadku pseudoefedryny, jednego z pozostałych składników produktu, nie przedstawiono żadnych przedklinicznych danych o bezpieczeństwie.¹²

Najobszerniejsze dane przedkliniczne dostępne są dla paracetamolu, wykazując jego relatywnie niski poziom toksyczności ostrej u dorosłych szczurów i świnek morskich, z większym potencjałem toksycznym u myszy i nowo narodzonych szczurów. W badaniach toksyczności przewlekłej zidentyfikowano szereg efektów niepożądanych, głównie dotyczących nerek i wątroby. Badania mutagenności i karcynogenności wykazały możliwość toksycznego wpływu na geny przy dawkach hepatotoksycznych, jednak prawdopodobnie jako efekt pośredni toksycznego działania na szpik i wątrobę. Nie zaobserwowano działania karcynogennego u samców szczurów i myszy, natomiast u samic szczurów odnotowano zwiększone występowanie białaczki z komórek jednojądrzastych.¹³