Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Bilobalid

Bilobalid – przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania substancji

Bilobalid jest jednym z kluczowych składników biologicznie czynnych występujących w wyciągach z liści miłorzębu japońskiego (Ginkgo biloba L.). W preparatach leczniczych Ginkgoherb, Ginkoflav Med oraz Tanakan występuje w ściśle określonych stężeniach, odpowiednio: 3,12-3,84 mg (120 mg tabletki) i 6,24-7,68 mg (240 mg tabletki) w Ginkgoherb, 2,1-2,6 mg w Ginkoflav Med oraz 1,0-1,3 mg w Tanakan. Poniżej przedstawione zostały szczegółowe dane przedkliniczne dotyczące bezpieczeństwa stosowania tej substancji w oparciu o badania toksykologiczne, wpływ na reprodukcję oraz potencjał mutagenny i rakotwórczy.^{1 2 3 4}

Toksyczność przewlekła

Badania toksyczności przewlekłej wyciągów zawierających bilobalid przeprowadzono na dwóch gatunkach zwierząt laboratoryjnych: szczurach i psach, przy podawaniu doustnym przez okres przekraczający 6 miesięcy. Zastosowano następujące dawki dobowe:^{5 6}

• Dawki podstawowe: 20 mg/kg masy ciała oraz 100 mg/kg masy ciała – odpowiadające współczynnikowi bezpieczeństwa wynoszącemu do 3,3 u szczurów oraz 11,6 u psów
• Dawki zwiększane:
  • Dla szczurów: 300, 400 i 500 mg/kg masy ciała (współczynnik bezpieczeństwa do 16,8)
  • Dla psów: 300 i 400 mg/kg masy ciała (współczynnik bezpieczeństwa do 46,3)

^{7 8}

Wyniki badań wykazały jedynie u psów otrzymujących najwyższe dawki niewielkie objawy toksyczności. U szczurów nie zaobserwowano znaczących objawów toksycznych nawet przy najwyższych dawkach. Wyniki wskazują na relatywnie niską toksyczność przewlekłą wyciągów zawierających bilobalid.^{9 10}

Toksyczny wpływ na rozrodczość

Dane dotyczące wpływu bilobalidu i wyciągów go zawierających na rozrodczość są ograniczone i częściowo niejednoznaczne. Przeprowadzono szereg badań z wykorzystaniem różnych gatunków zwierząt laboratoryjnych, ale ich wyniki nie zawsze były spójne.^{11 12}

Starsze badania przeprowadzone na szczurach i królikach oraz nowsze badania na myszach nie wykazały działania teratogennego, embriotoksycznego ani innych niekorzystnych wpływów na rozrodczość. Jednakże inne badania na myszach wykazały wpływ wyciągów zawierających bilobalid na parametry rozrodcze, takie jak płodność i wydajność reprodukcyjna, a także wywoływanie krwawienia z pochwy.^{13 14}

Dodatkowo, badania przeprowadzone z nieokreślonymi lub nieco zmodyfikowanymi wyciągami miłorzębu wskazywały potencjalny wpływ na rozwój płodu (z toksycznym oddziaływaniem na organizm samicy lub bez takiego oddziaływania). Obserwowano również następujące efekty w badaniach na zarodkach kurzych:^{15 16}

• Krwawienia podskórne
• Hipopigmentacja (zmniejszenie pigmentacji skóry)
• Zahamowanie wzrostu
• Bezocze (wrodzony brak oczu lub nieprawidłowe wykształcenie gałki ocznej)

^{17 18}

Należy zaznaczyć, że nie istnieją wyczerpujące i odpowiednio udokumentowane badania dotyczące wpływu bilobalidu lub wyciągów go zawierających na rozrodczość.^{19 20}

Mutagenność i rakotwórczość

Dane dotyczące potencjału mutagennego i rakotwórczego bilobalidu oraz wyciągów z miłorzębu japońskiego są ograniczone i niejednoznaczne. Test Amesa oceniający potencjał mutagenny przeprowadzony z wykorzystaniem wyciągu z miłorzębu japońskiego o składzie odpowiadającym produktom leczniczym nie wskazywał na istotne ryzyko mutagenności.²¹

Jednak badania przeprowadzone z wykorzystaniem podobnego wyciągu dostarczyły niejednoznacznych wyników w zakresie genotoksyczności:^{22 23}

• Test mutacji genów u bakterii (test Amesa) – wynik pozytywny
• Test mikrojąderek erytrocytów krwi obwodowej myszy – wynik ujemny u samców, niejednoznaczny u samic

^{24 25}

W badaniach długoterminowych dotyczących potencjału rakotwórczego stwierdzono:^{26 27}

• Guzy tarczycy w badaniach na szczurach
• Rak wątrobowokomórkowy w badaniach na myszach

^{28 29}

Ważne jest podkreślenie, że zarówno guzy tarczycy, jak i rak wątrobowokomórkowy obserwowane w badaniach na gryzoniach są uznawane za specyficzną dla gryzoni, niegenotoksyczną odpowiedź związaną z długotrwałym podawaniem wysokich dawek substancji indukujących enzymy wątrobowe. Tego typu zmiany nowotworowe nie są uznawane za mające odniesienie do ryzyka dla ludzi.^{30 31}

Dodatkowo, badania genotoksyczności przeprowadzone na myszach z zastosowaniem dawek do 2000 mg/kg nie wykazały mierzalnego efektu genotoksycznego, co wskazuje na niewielkie ryzyko uszkodzeń DNA przy stosowaniu terapeutycznych dawek wyciągów zawierających bilobalid.^{32 33}

Ogólne bezpieczeństwo przedkliniczne

W dokumencie dotyczącym produktu Tanakan, zawierającego bilobalid w dawce 1,0-1,3 mg, stwierdzono, że dane niekliniczne wynikające z badań dotyczących toksyczności ostrej, toksyczności po podaniu wielokrotnym, genotoksyczności, potencjalnego działania rakotwórczego oraz toksycznego wpływu na rozród i rozwój potomstwa nie wskazują na szczególne zagrożenie dla człowieka.³⁴

Wnioski z badań przedklinicznych

Podsumowując dostępne dane przedkliniczne dotyczące bezpieczeństwa bilobalidu jako składnika wyciągów z liści miłorzębu japońskiego, można wyciągnąć następujące wnioski:

1. W badaniach toksyczności przewlekłej wykazano niski profil toksyczności nawet przy wysokich dawkach
2. Dane dotyczące wpływu na rozrodczość są niejednoznaczne, co wskazuje na potrzebę dalszych badań w tym zakresie
3. Dane dotyczące genotoksyczności i rakotwórczości wskazują na niewielkie ryzyko związane ze stosowaniem terapeutycznych dawek wyciągów zawierających bilobalid
4. Zmiany nowotworowe obserwowane u gryzoni (guzy tarczycy, rak wątrobowokomórkowy) są specyficzne dla tych gatunków i nie mają odniesienia do ryzyka dla ludzi

Należy jednak podkreślić, że dostępne dane przedkliniczne w niektórych obszarach (szczególnie w zakresie toksycznego wpływu na rozrodczość) są ograniczone i niespójne, co może wymagać przeprowadzenia dodatkowych, bardziej systematycznych badań w celu pełnej oceny bezpieczeństwa stosowania bilobalidu u ludzi.^{35 36}