Właściwości farmakodynamiczne
Amoksycylina

Mechanizm działania amoksycyliny

Amoksycylina jest półsyntetyczną penicyliną (antybiotykiem beta-laktamowym), która działa poprzez hamowanie aktywności jednego lub więcej enzymów, często nazywanych białkami wiążącymi penicylinę (PBP – ang. penicillin-binding proteins) w szlaku biosyntezy bakteryjnego peptydoglikanu. Peptydoglikan stanowi integralny strukturalny składnik ściany komórki bakteryjnej. Zahamowanie jego syntezy prowadzi do osłabienia ściany komórki, po czym następuje zazwyczaj liza komórki i śmierć bakterii.¹

Amoksycylina podlega rozkładowi przez beta-laktamazy wytwarzane przez oporne bakterie, co powoduje, że zakres działania samej amoksycyliny nie obejmuje organizmów wytwarzających te enzymy. Dlatego amoksycylina jest często łączona z kwasem klawulanowym, który jest beta-laktamem o budowie podobnej do penicylin, ale niewykazującym klinicznie użytecznego działania przeciwbakteryjnego. Kwas klawulanowy unieczynnia niektóre beta-laktamazy bakteryjne, co zabezpiecza amoksycylinę przed rozpadem, rozszerzając jej spektrum działania przeciwbakteryjnego.²

Zależności farmakokinetyczno-farmakodynamiczne

Za główny wyznacznik skuteczności amoksycyliny uznawany jest czas, w którym stężenie leku utrzymuje się powyżej minimalnego stężenia hamującego (T>MIC). Parametr ten jest kluczowy dla określenia optymalnego dawkowania amoksycyliny w terapii zakażeń bakteryjnych.^{MIC) jest uznany za główny wyznacznik skuteczności amoksycyliny.”>3}

Mechanizmy oporności bakteryjnej

Istnieją dwa główne mechanizmy oporności na amoksycylinę:

1. Unieczynnienie przez beta-laktamazy bakteryjne – enzymy te hydrolizują pierścień beta-laktamowy antybiotyku, uniemożliwiając jego działanie.
2. Zmiana struktury białek PBP – modyfikacje docelowych białek wiążących penicylinę zmniejszają powinowactwo antybiotyku do miejsca docelowego.

⁴

Dodatkowo istnieją mechanizmy wspomagające oporność bakterii, takie jak:

• Nieprzepuszczalność błony komórkowej bakterii
• Mechanizmy pompy wyrzutowej usuwające antybiotyk z komórki

⁵

Powyższe mechanizmy występują szczególnie często u bakterii Gram-ujemnych i mogą wywoływać oporność bakterii lub przyczyniać się do jej rozwoju.

W przypadku połączenia amoksycyliny z kwasem klawulanowym, istnieją dodatkowe mechanizmy oporności, w tym:

• Unieczynnienie przez beta-laktamazy bakteryjne, które nie są hamowane przez kwas klawulanowy (klasy B, C i D)
• Zmiana struktury PBP, co zmniejsza powinowactwo leku do miejsca docelowego

⁶

Wartości graniczne MIC

Wartości graniczne MIC (minimalne stężenie hamujące) dla amoksycyliny oraz amoksycyliny z kwasem klawulanowym zostały określone przez Europejski Komitet ds. Oznaczania Lekowrażliwości (EUCAST). Poniżej przedstawiono stężenia graniczne dla amoksycyliny z kwasem klawulanowym dla wybranych drobnoustrojów:

^{1 Moraxella catarrhalis Wrażliwy: ≤ 1, Oporny: > 1 Staphylococcus aureus Wrażliwy: ≤ 2, Oporny: > 2 Gronkowce koagulazo-ujemne Wrażliwy: ≤ 0.25, Oporny: > 0.25 Enterococcus Wrażliwy: ≤ 4, Oporny: > 8 Streptococcus A, B, C, G Wrażliwy: ≤ 0.25, Oporny: > 0.25 Streptococcus pneumoniae Wrażliwy: ≤ 0.5, Oporny: > 2 Enterobacteriaceae Wrażliwy: – , Oporny: > 8 Gram-ujemne bakterie beztlenowe Wrażliwy: ≤ 4, Oporny: > 8 Gram-dodatnie bakterie beztlenowe Wrażliwy: ≤ 4, Oporny: > 8 Wartości graniczne nie związane z gatunkiem Wrażliwy: ≤ 2, Oporny: > 8″>7}

Uwagi do wartości granicznych

Dla celów oznaczania lekowrażliwości stężenie kwasu klawulanowego ustalono na poziomie 2 mg/l. Wartości graniczne podane w tabeli dotyczą stężeń amoksycyliny.⁸

Dla gronkowców koagulazo-ujemnych i Staphylococcus aureus, opisywane wartości dotyczą stężeń oksacyliny.⁹

Wartości graniczne dla Streptococcus pneumoniae opierają się na wartościach dla ampicyliny.¹⁰

Wartości graniczne dla szczepów opornych Enterobacteriaceae zapewniają, że wszystkie wyizolowane szczepy, w których występują mechanizmy oporności, są określane jako oporne.^{8 mg/l zapewniają, że wszystkie wyizolowane szczepy, w których występują mechanizmy oporności są określane jako oporne.”>11}

Wartości graniczne dla Streptococcus A, B, C, G oparte są na wartościach granicznych penicyliny benzylowej.¹²

Spektrum działania przeciwbakteryjnego

Gatunki zwykle wrażliwe

Tlenowe bakterie Gram-dodatnie:

• Enterococcus faecalis
• Gardnerella vaginalis
• Staphylococcus aureus (wrażliwe na metycylinę)
• Gronkowce koagulazo-ujemne (wrażliwe na metycylinę)
• Streptococcus agalactiae
• Streptococcus pneumoniae
• Streptococcus pyogenes i inne paciorkowce beta-hemolizujące
• Grupa Streptococcus viridans

¹³

Tlenowe bakterie Gram-ujemne:

• Capnocytophaga spp.
• Eikenella corrodens
• Haemophilus influenzae
• Moraxella catarrhalis
• Pasteurella multocida

¹⁴

Bakterie beztlenowe:

• Bacteroides fragilis
• Fusobacterium nucleatum
• Prevotella spp.

¹⁵

Gatunki, w których może wystąpić problem oporności nabytej

Tlenowe bakterie Gram-dodatnie:

• Enterococcus faecium

¹⁶

Tlenowe bakterie Gram-ujemne:

• Escherichia coli
• Klebsiella oxytoca
• Klebsiella pneumoniae
• Proteus mirabilis
• Proteus vulgaris

¹⁷

Drobnoustroje z opornością wrodzoną

Tlenowe bakterie Gram-ujemne:

• Acinetobacter sp.
• Citrobacter freundii
• Enterobacter sp.
• Legionella pneumophila
• Morganella morganii
• Providencia spp.
• Pseudomonas sp.
• Serratia sp.
• Stenotrophomonas maltophilia

¹⁸

Inne drobnoustroje:

• Chlamydophila pneumoniae
• Chlamydophila psittaci
• Coxiella burnetti
• Mycoplasma pneumoniae

¹⁹

Częstość występowania oporności i znaczenie lokalnych danych

Częstość występowania oporności wybranych gatunków drobnoustrojów może zmieniać się z upływem czasu i być różna w różnych rejonach geograficznych. Konieczne jest odwoływanie się do lokalnych danych dotyczących oporności, szczególnie podczas leczenia ciężkich zakażeń.²⁰

W niektórych krajach UE zgłaszano występowanie szczepów o zmniejszonej wrażliwości na amoksycylinę z kwasem klawulanowym u więcej niż 10% badanych szczepów.²¹

W razie konieczności należy zasięgnąć opinii specjalistycznej, gdy lokalna częstość występowania oporności jest taka, że przydatność leku jest wątpliwa, przynajmniej w niektórych rodzajach zakażeń.²²

Szczególne uwagi kliniczne

Wszystkie gronkowce oporne na metycylinę są oporne na amoksycylinę, zarówno stosowaną samodzielnie jak i w połączeniu z kwasem klawulanowym.²³

W leczeniu zakażeń wywołanych przez Streptococcus pneumoniae oporny na penicyliny nie należy stosować amoksycyliny z kwasem klawulanowym, zwłaszcza w niektórych postaciach preparatu.²⁴

Amoksycylina wykazuje naturalne pośrednie powinowactwo do niektórych gatunków bakterii, co może prowadzić do umiarkowanej wrażliwości przy braku nabytych mechanizmów oporności.²⁵

Stosowanie w szczególnych typach infekcji

W przypadku zakażeń wywołanych przez Streptococcus pneumoniae oporne na penicyliny, nie zaleca się stosowania amoksycyliny z kwasem klawulanowym w większości postaci farmaceutycznych. Jednak niektóre preparaty, takie jak formuła o wysokiej dawce (np. Augmentin ES o stosunku amoksycyliny do kwasu klawulanowego 14:1), mogą być odpowiednie w leczeniu zakażeń wywołanych przez oporne szczepy S. pneumoniae w zarejestrowanych wskazaniach.²⁶

W leczeniu zakażeń dróg moczowych wywołanych przez Enterobacteriaceae, stosuje się specyficzne wartości graniczne dla amoksycyliny. Dla niepowikłanych zakażeń układu moczowego można stosować wyższe dawki amoksycyliny. ^32″>27

Wartości graniczne aminopenicyliny dla enterokoków wyznaczono na podstawie podawania dożylnego. Podawanie doustne jest odpowiednie tylko w infekcjach dróg moczowych.²⁸

Metody diagnostyczne w ocenie wrażliwości bakterii

Dla większości paciorkowców, w tym Streptococcus pneumoniae, test przesiewowy z zastosowaniem krążka z 1 µg oksacyliny lub test oznaczenia wartości MIC dla penicyliny benzylowej powinny być stosowane do wykluczenia mechanizmów oporności na antybiotyki beta-laktamowe.²⁹

Jeżeli wynik testu przesiewowego jest negatywny (strefa zahamowania wzrostu wokół krążka z oksacyliną ≥20 mm lub wartość MIC dla penicyliny benzylowej ≤0,06 mg/l), dla wszystkich antybiotyków beta-laktamowych, dla których dostępne są kliniczne wartości graniczne, można zgłosić wrażliwość bez przeprowadzania dalszych badań.³⁰