Właściwości farmakodynamiczne
Agomelatyna

Mechanizm działania agomelatyny

Agomelatyna jest substancją o podwójnym mechanizmie działania. Przede wszystkim działa jako agonista receptorów melatonergicznych (MT₁ i MT₂) oraz jako antagonista receptorów serotoninowych 5-HT_2C. Badania farmakologiczne potwierdzają, że agomelatyna nie wykazuje wpływu na wychwyt monoamin oraz nie ma powinowactwa do receptorów α- i β-adrenergicznych, histaminergicznych, cholinergicznych, dopaminergicznych ani benzodiazepinowych.¹²

Szczególnie istotne w mechanizmie działania agomelatyny jest jej zdolność do przywracania rytmu okołodobowego w modelach zwierzęcych z zaburzonym rytmem okołodobowym. Agomelatyna zwiększa uwalnianie noradrenaliny i dopaminy, zwłaszcza w korze czołowej, natomiast nie wpływa na zewnątrzkomórkowe stężenia serotoniny.³⁴

Działanie farmakodynamiczne

Modele przedkliniczne

Właściwości farmakodynamiczne agomelatyny wykazano zarówno w modelach przedklinicznych, jak i w badaniach klinicznych. W badaniach na zwierzęcych modelach depresji agomelatyna wykazywała działanie przeciwdepresyjne, co potwierdzono w kilku testach: wyuczonym teście bezradności, teście rozpaczy oraz w modelu przewlekłego umiarkowanego stresu. Ponadto substancja wykazywała skuteczność w modelach desynchronizacji rytmu okołodobowego oraz w modelach związanych ze stresem i lękiem.⁵⁶

Wpływ na rytm cirkadialny u ludzi

U ludzi agomelatyna wykazuje właściwości pozytywnego przesunięcia faz rytmu okołodobowego. Substancja wywołuje przyspieszoną fazę snu, spadek temperatury ciała oraz rozpoczęcie działania melatoniny. Właściwości te mają kluczowe znaczenie w leczeniu zaburzeń depresyjnych związanych z zaburzeniami rytmu dobowego.⁷⁸

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania

Badania kliniczne

Skuteczność i bezpieczeństwo stosowania agomelatyny w dużych epizodach depresyjnych zostały gruntownie zbadane w obszernym programie klinicznym, w którym uczestniczyło 7 900 pacjentów leczonych tą substancją.⁹¹⁰

Krótkoterminowa skuteczność

Przeprowadzono dziesięć kontrolowanych placebo badań z ustaloną i/lub zwiększaną dawką w celu sprawdzenia krótkoterminowej skuteczności agomelatyny w dużym zaburzeniu depresyjnym u dorosłych. Pod koniec leczenia (po ponad 6 lub 8 tygodniach) wykazano znaczącą skuteczność agomelatyny w dawce 25-50 mg w 6 z dziesięciu krótkoterminowych, podwójnie zaślepionych, kontrolowanych placebo badaniach.¹¹¹²

Pierwszorzędowym punktem końcowym była zmiana punktacji w skali HAM-D-17 (skala depresji Hamiltona) w stosunku do wartości wyjściowych. W dwóch badaniach, których czułość potwierdzono za pomocą paroksetyny lub fluoksetyny będących aktywnymi kontrolami, nie udało się wykazać różnic między stosowaniem agomelatyny a placebo. Agomelatyny nie porównywano bezpośrednio z paroksetyną czy fluoksetyną, ponieważ te substancje porównawcze zostały dodane jedynie w celu zapewnienia czułości badań.¹³¹⁴

W dwóch innych badaniach nie można było wyciągnąć jakichkolwiek wniosków, ponieważ nie udało się wykazać różnic między paroksetyną lub fluoksetyną będących aktywnymi kontrolami a placebo. Jednakże, w tych badaniach nie było dozwolone zwiększanie dawki początkowej ani agomelatyny, ani paroksetyny czy fluoksetyny, nawet gdy odpowiedź na leczenie nie była odpowiednia.¹⁵¹⁶

Skuteczność w cięższej depresji

Skuteczność agomelatyny obserwowano także u pacjentów z cięższą depresją (wyjściowa ocena w skali HAM-D ≥25) we wszystkich pozytywnych badaniach kontrolowanych placebo. Wskaźniki odpowiedzi na leczenie były statystycznie istotnie większe dla agomelatyny w porównaniu do placebo.¹⁷¹⁸

Porównania z innymi lekami przeciwdepresyjnymi

Większą skuteczność (2 badania) lub nie mniejszą skuteczność (4 badania) wykazano w sześciu z siedmiu badań w zróżnicowanych populacjach dorosłych pacjentów z depresją, w porównaniu z lekami z grup selektywnych inhibitorów wychwytu zwrotnego serotoniny (SSRI) i inhibitorów wychwytu zwrotnego serotoniny i noradrenaliny (SNRI), takich jak: sertralina, escitalopram, fluoksetyna, wenlafaksyna lub duloksetyna. Działanie przeciwdepresyjne oceniano za pomocą punktacji skali HAM-D-17 jako pierwszorzędowy lub drugorzędowy punkt końcowy.¹⁹²⁰

Utrzymywanie się skuteczności i zapobieganie nawrotom

Utrzymywanie się skuteczności przeciwdepresyjnej wykazano w badaniu zapobiegania nawrotom. Pacjenci odpowiadający na leczenie przez 8/10 tygodni agomelatyną w dawce 25-50 mg raz na dobę, podawaną zgodnie z metodą otwartej próby, zostali przydzieleni losowo na dalsze 6 miesięcy do grupy otrzymującej agomelatynę w dawce 25-50 mg raz na dobę albo do grupy otrzymującej placebo.²¹²²

Wykazano statystycznie istotną (p = 0,0001) przewagę agomelatyny w dawce 25-50 mg raz na dobę nad placebo odnośnie pierwotnego punktu końcowego, zapobiegania nawrotom depresji, mierzonego jako czas do wystąpienia nawrotu. Częstość nawrotów podczas podwójnie zaślepionego 6-miesięcznego okresu obserwacji wynosiła 22% dla agomelatyny oraz 47% dla placebo, co jednoznacznie wskazuje na skuteczność agomelatyny w zapobieganiu nawrotom depresji.²³²⁴

Wpływ na parametry snu

Agomelatyna nie zmienia czuwania w ciągu dnia ani pamięci u zdrowych ochotników. U pacjentów z depresją leczenie agomelatyną w dawce 25 mg wydłużało sen wolnofalowy, nie modyfikując czasu trwania fazy REM (Rapid Eye Movement) ani nie opóźniając jej wystąpienia.²⁵²⁶

Agomelatyna w dawce 25 mg skracała także czas zapadania w sen oraz czas do zmniejszenia częstości akcji serca. W ocenie pacjentów, od pierwszego tygodnia leczenia, znacznie poprawił się czas zasypiania i jakość snu, bez zaburzenia sprawności w ciągu dnia.²⁷²⁸

Wpływ na funkcje seksualne

W specyficznym badaniu porównawczym dotyczącym zaburzeń funkcji seksualnych u zdrowiejących pacjentów z depresją zauważono u stosujących agomelatynę liczbową tendencję (statystycznie nieistotną) do mniej licznych zaburzeń funkcji seksualnych niż u leczonych wenlafaksyną, w skali Sex Effects Scale (SEXFX), dotyczących osiągania podniecenia lub orgazmu.²⁹³⁰

Zbiorcza analiza badań wykorzystująca Arizona Sexual Experience Scale (ASEX) wykazała, że stosowaniu agomelatyny nie towarzyszyły zaburzenia funkcji seksualnych. U zdrowych ochotników agomelatyna zachowywała funkcje seksualne w porównaniu z paroksetyną.³¹³²

Wpływ na parametry sercowo-naczyniowe

W badaniach klinicznych agomelatyna wykazywała neutralny wpływ na częstość akcji serca i ciśnienie krwi, co jest istotną zaletą w porównaniu z wieloma innymi lekami przeciwdepresyjnymi.³³³⁴

Zespół odstawienia i potencjał uzależniający

W badaniu zaprojektowanym w celu oceny objawów odstawienia za pomocą listy kontrolnej Discontinuation Emergent Signs and Symptoms (DESS) u zdrowiejących pacjentów z depresją, nagłe zaprzestanie leczenia agomelatyną nie indukowało zespołu odstawienia.³⁵³⁶

Agomelatyna nie ma potencjału uzależniającego, co zostało wykazane w badaniach u zdrowych ochotników za pomocą specyficznej wizualnej skali analogowej oraz 49-punktowej listy kontrolnej Addiction Research Center Inventory (ARCI).³⁷³⁸

Skuteczność u pacjentów w podeszłym wieku

W trwającym 8 tygodni badaniu kontrolowanym placebo, z zastosowaniem agomelatyny w dawce 25-50 mg/dobę u pacjentów w podeszłym wieku z depresją (≥65 lat, N=222, w tym 151 osób przyjmujących agomelatynę) wykazano statystycznie istotną różnicę wynoszącą 2,67 punktów w skali HAM-D, będącej głównym punktem końcowym.³⁹⁴⁰

Analiza odsetka osób reagujących na leczenie wykazała przewagę agomelatyny. Należy jednak zwrócić uwagę, że u pacjentów w bardzo podeszłym wieku (≥75 lat, N=69, w tym 48 osób przyjmujących agomelatynę) nie obserwowano poprawy. Tolerancja agomelatyny u pacjentów w podeszłym wieku była porównywalna do obserwowanej u młodszych osób dorosłych.⁴¹⁴²

Zmiana leku przeciwdepresyjnego na agomelatynę

Przeprowadzono specyficznie kontrolowane, trwające 3 tygodnie badanie u pacjentów z ciężkimi epizodami depresyjnymi, których leczenie za pomocą paroksetyny (lek z grupy SSRI) lub wenlafaksyny (lek z grupy SNRI) było niewystarczające. Zmianie dotychczas stosowanego leku przeciwdepresyjnego na agomelatynę towarzyszyły objawy odstawienia, zarówno po nagłym przerwaniu terapii lekiem z grupy SSRI lub SNRI, jak i podczas stopniowego zmniejszania dawki.⁴³⁴⁴

Te objawy odstawienia mogą być mylone z brakiem wczesnych korzyści ze stosowania agomelatyny. Odsetek pacjentów, u których wystąpił przynajmniej jeden objaw odstawienia tydzień po zaprzestaniu leczenia lekiem z grupy SSRI/SNRI, był mniejszy w grupie o długim okresie zmniejszania dawki (stopniowe zaprzestawanie terapii lekiem z grupy SSRI/SNRI przez 2 tygodnie) niż w grupie o krótkim okresie zmniejszania dawki (stopniowe zaprzestawanie terapii lekiem z grupy SSRI/SNRI przez 1 tydzień) oraz w grupie, u której dokonano nagłej substytucji (nagłe przerwanie stosowania leku) i wynosił, odpowiednio: 56,1%, 62,6% i 79,8%.⁴⁵⁴⁶

Stosowanie u dzieci i młodzieży

Europejska Agencja Leków wstrzymała obowiązek dołączania wyników badań agomelatyny w jednej lub kilku podgrupach populacji dzieci i młodzieży w leczeniu dużych epizodów depresyjnych. Oznacza to, że nie ma obecnie wystarczających danych dotyczących bezpieczeństwa i skuteczności stosowania agomelatyny w tej grupie wiekowej.⁴⁷⁴⁸