Właściwości farmakokinetyczne
Agomelatyna

Właściwości farmakokinetyczne agomelatyny

Agomelatyna jest związkiem o dobrze poznanych właściwościach farmakokinetycznych. Poniżej przedstawiono szczegółowe dane dotyczące procesów, jakim podlega ta substancja w organizmie, od momentu przyjęcia aż do jej eliminacji.¹

Wchłanianie i dostępność biologiczna

Agomelatyna charakteryzuje się szybkim i dobrym wchłanianiem po podaniu doustnym, gdzie stopień absorpcji osiąga wartość ≥80%. Pomimo dobrego wchłaniania, całkowita dostępność biologiczna jest mała i wynosi <5% doustnej dawki terapeutycznej, co jest związane z efektem pierwszego przejścia przez wątrobę. Obserwuje się znaczną zmienność międzyosobniczą w zakresie dostępności biologicznej.²

Interesujące są różnice dostępności biologicznej w zależności od czynników fizjologicznych i behawioralnych. Wykazano, że dostępność biologiczna agomelatyny jest wyższa u kobiet w porównaniu do mężczyzn. Ponadto dostępność biologiczną zwiększa przyjmowanie doustnych środków antykoncepcyjnych, natomiast zmniejsza ją palenie tytoniu.³

Maksymalne stężenie agomelatyny w osoczu jest osiągane stosunkowo szybko, w ciągu 1 do 2 godzin od podania doustnego.⁴

W zakresie dawek terapeutycznych ogólna ekspozycja na agomelatynę zwiększa się proporcjonalnie do dawki. Przy stosowaniu większych dawek występuje efekt nasycenia pierwszego przejścia. Spożycie pokarmu, zarówno w przypadku posiłku standardowego, jak i bogatotłuszczowego, nie wpływa na dostępność biologiczną ani szybkość wchłaniania, chociaż zmienność parametrów farmakokinetycznych jest zwiększona po posiłku bogatotłuszczowym.⁵

Dystrybucja

Objętość dystrybucji agomelatyny w stanie stacjonarnym wynosi około 35 litrów, co wskazuje na dobrą dystrybucję leku w tkankach. Substancja wykazuje wysoki stopień wiązania z białkami osocza – 95% niezależnie od stężenia. Warto podkreślić, że stopień wiązania nie ulega modyfikacji wraz z wiekiem oraz u pacjentów z zaburzeniem czynności nerek.⁶

Istotne zmiany obserwuje się natomiast u osób z zaburzeniem czynności wątroby, gdzie wielkość wolnej frakcji agomelatyny jest podwojona, co ma istotne konsekwencje kliniczne.⁷

Metabolizm

Po podaniu doustnym agomelatyna podlega szybkiemu metabolizmowi, w którym główną rolę odgrywa wątrobowy izoenzym CYP1A2. W mniejszym stopniu w metabolizmie agomelatyny uczestniczą także izoenzymy CYP2C9 i CYP2C19.⁸

Podczas procesu metabolizmu powstają główne metabolity – hydroksylowane i demetylowe pochodne agomelatyny. Istotne jest, że te metabolity są nieaktywne farmakologicznie. Metabolity te ulegają szybkiemu sprzęganiu i są następnie wydalane w moczu.⁹

Eliminacja

Agomelatyna charakteryzuje się szybką eliminacją z organizmu. Średni okres półtrwania w osoczu wynosi od 1 do 2 godzin. Klirens agomelatyny jest duży, osiągając około 1100 ml/min, i zachodzi głównie na drodze metabolicznej.¹⁰

Wydalanie agomelatyny zachodzi głównie z moczem (80%) i w postaci metabolitów. Niezmieniony związek występuje w moczu w ilościach pomijalnych, co potwierdza istotną rolę metabolizmu w eliminacji tej substancji. Istotne jest również, że wielokrotne podanie agomelatyny nie powoduje zmian jej kinetyki.¹¹

Farmakokinetyka w szczególnych grupach pacjentów

Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek

U pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (n = 8), którym podano pojedynczą dawkę 25 mg agomelatyny, nie obserwowano istotnej zmiany parametrów farmakokinetycznych. Mimo braku istotnych zmian w farmakokinetyce, należy zachować ostrożność u pacjentów z ciężkim lub umiarkowanym zaburzeniem czynności nerek, ponieważ dostępne są tylko ograniczone dane kliniczne dotyczące tej grupy pacjentów.¹²

Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby

W specyficznym badaniu oceniającym ekspozycję na agomelatynę w dawce 25 mg u pacjentów z marskością wątroby wykazano znaczne zwiększenie ekspozycji na lek. U pacjentów z przewlekłymi łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby (typ A w klasyfikacji Child-Pugh) ekspozycja była zwiększona 70-krotnie, natomiast u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami (typ B w klasyfikacji Child-Pugh) – 140-krotnie, w porównaniu do dobranych grup ochotników (wiek, masa ciała i nawyk palenia tytoniu) bez niewydolności wątroby.¹³

Pacjenci w podeszłym wieku

W badaniu dotyczącym farmakokinetyki agomelatyny u pacjentów w podeszłym wieku (≥65 lat) wykazano, że po podaniu dawki 25 mg ekspozycja na lek była znacznie zwiększona. Mediana wartości AUC (pole pod krzywą stężenia w czasie) była około 4 razy większa, a mediana wartości Cmax (maksymalne stężenie) około 13 razy większa u pacjentów ≥75 lat w porównaniu do pacjentów <75 lat.¹⁴

Warto zaznaczyć, że całkowita liczba pacjentów otrzymujących dawkę 50 mg w tym badaniu była zbyt mała, aby móc wyciągnąć jednoznaczne wnioski. Pomimo tych różnic w farmakokinetyce, nie wymaga się dostosowania dawki agomelatyny u pacjentów w podeszłym wieku.¹⁵

Zróżnicowanie etniczne

Brak jest dostępnych danych dotyczących wpływu rasy czy pochodzenia etnicznego na farmakokinetykę agomelatyny, co stanowi pewne ograniczenie w ocenie potencjalnych różnic międzypopulacyjnych.^{16 17}

Podsumowanie parametrów farmakokinetycznych

^{18 19}