Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji

Syldenafil, substancja czynna produktu leczniczego Xirect, może wchodzić w różnorodne interakcje z innymi produktami leczniczymi. Interakcje te wynikają głównie z mechanizmu działania syldenafilu oraz jego metabolizmu. Przedstawione poniżej informacje mają na celu szczegółowe opisanie tych interakcji, co pozwoli na bezpieczne stosowanie leku u pacjentów.¹

Mechanizm metabolizmu syldenafilu

Podstawą zrozumienia interakcji lekowych syldenafilu jest znajomość jego szlaku metabolicznego. Badania in vitro wykazały, że syldenafil metabolizowany jest głównie przez układ enzymatyczny cytochromu P450 (CYP), przede wszystkim przez jego izoenzym 3A4, a w mniejszym stopniu przez 2C9. W konsekwencji tego inhibitory tych izoenzymów mogą zmniejszać klirens syldenafilu, podczas gdy induktory mogą go zwiększać.²

Wpływ innych leków na działanie syldenafilu

Analizy farmakokinetyczne z badań klinicznych wykazały, że jednoczesne stosowanie inhibitorów izoenzymu CYP3A4 powoduje zmniejszenie klirensu syldenafilu. Do takich inhibitorów należą m.in. ketokonazol, erytromycyna czy cymetydyna. W przypadku ich jednoczesnego stosowania z syldenafilem zaleca się rozważenie zastosowania dawki początkowej 25 mg, pomimo że nie zaobserwowano zwiększenia częstości występowania zdarzeń niepożądanych.³

Szczególną uwagę należy zwrócić na interakcje z lekami przeciwwirusowymi stosowanymi w terapii HIV:

• Rytonawir – jako silny inhibitor proteazy HIV i bardzo silny inhibitor P450, powoduje drastyczne zwiększenie stężenia syldenafilu. Jednoczesne zastosowanie rytonawiru (500 mg dwa razy na dobę) z syldenafilem (w pojedynczej dawce 100 mg) powodowało zwiększenie Cmax syldenafilu o 300% (4-krotne zwiększenie) i wzrost AUC o 1000% (11-krotne zwiększenie). Po upływie 24 godzin stężenie syldenafilu w osoczu pozostawało wciąż wysokie – ok. 200 ng/ml. Z tego powodu nie zaleca się jednoczesnego stosowania syldenafilu i rytonawiru, a jeśli takie połączenie jest konieczne, maksymalna dawka syldenafilu nie może przekroczyć 25 mg w ciągu 48 godzin.⁴
• Sakwinawir – inhibitor proteazy HIV i CYP3A4, powoduje zwiększenie Cmax syldenafilu o 140% i AUC o 210%. Syldenafil nie wpływa na parametry farmakokinetyczne sakwinawiru.⁵

Inne istotne interakcje z inhibitorami CYP3A4 obejmują:

• Ketokonazol i itrakonazol – jako silne inhibitory CYP3A4 mogą wywierać jeszcze silniejszy wpływ na farmakokinetykę syldenafilu niż wcześniej wymienione substancje.⁶
• Erytromycyna – umiarkowanie silny inhibitor CYP3A4, podawana w stanie równowagi (500 mg dwa razy na dobę przez 5 dni) z jednorazową dawką 100 mg syldenafilu powodowała zwiększenie ogólnoustrojowej ekspozycji (AUC) na syldenafil o 182%.⁷
• Azytromycyna – w badaniu obejmującym zdrowych mężczyzn nie wykazano wpływu azytromycyny (500 mg na dobę przez 3 dni) na AUC, Cmax, Tmax, stałą szybkości eliminacji i okres półtrwania syldenafilu oraz jego głównych krążących metabolitów.⁸
• Cymetydyna – będąca inhibitorem cytochromu P450 i nieswoistym inhibitorem CYP3A4, w dawce 800 mg u zdrowych ochotników stosowana jednocześnie z syldenafilem (50 mg) powodowała zwiększenie stężenia syldenafilu w osoczu o 56%.⁹
• Sok grejpfrutowy – słaby inhibitor CYP3A4 w ścianie jelit, może powodować niewielkie zwiększenie stężenia syldenafilu w osoczu.¹⁰

Warto odnotować, że jednorazowe dawki produktów leczniczych zobojętniających kwas żołądkowy (wodorotlenek magnezu, wodorotlenek glinu) nie wpływały na dostępność biologiczną syldenafilu.¹¹

W przypadku induktorów CYP3A4 odnotowano następujące interakcje:

• Bozentan – induktor CYP3A4 (umiarkowany), CYP2C9 i przypuszczalnie CYP2C19, stosowany w stanie równowagi (125 mg dwa razy na dobę) z syldenafilem w stanie równowagi (80 mg 3 razy na dobę) powodował zmniejszenie AUC i Cmax syldenafilu odpowiednio o 62,6% i 55,4%.¹²
• Ryfampicyna – silny induktor CYP3A4, spodziewane jest silniejsze zmniejszenie stężenia syldenafilu w osoczu niż w przypadku bozentanu.¹³

Wpływ syldenafilu na inne produkty lecznicze

Badania in vitro wykazały, że syldenafil jest słabym inhibitorem izoenzymów cytochromu P450: 1A2, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 i 3A4 (IC50 > 150 μM). Biorąc pod uwagę, że największe obserwowane stężenie syldenafilu w surowicy po zastosowaniu zalecanych dawek wynosi około 1 μM, jest mało prawdopodobne, aby Xirect wpływał na klirens substratów tych izoenzymów.¹⁴

Szczególną uwagę należy zwrócić na następujące interakcje:

• Azotany i donory tlenku azotu – ze względu na wpływ syldenafilu na szlak metaboliczny tlenku azotu/cGMP, lek nasila hipotensyjne działanie azotanów. Jednoczesne stosowanie syldenafilu i produktów leczniczych uwalniających tlenek azotu lub azotanów w jakiejkolwiek postaci jest przeciwwskazane.¹⁵
• Riocyguat – badania przedkliniczne wykazały addytywne ogólnoustrojowe działanie obniżające ciśnienie krwi przy podawaniu inhibitorów PDE5 w skojarzeniu z riocyguatem. W badaniach klinicznych wykazano, że riocyguat nasila hipotensyjne działanie inhibitorów PDE5. Jednoczesne stosowanie riocyguatu z inhibitorami PDE5, w tym z syldenafilem, jest przeciwwskazane.¹⁶
• Leki α-adrenolityczne – jednoczesne podawanie syldenafilu pacjentom przyjmującym produkty lecznicze o działaniu α-adrenolitycznym może prowadzić do objawowego niedociśnienia u nielicznych podatnych chorych. Efekt ten najczęściej występuje w ciągu 4 godzin od podania syldenafilu.¹⁷

W badaniach interakcji z doksazosyną (4 mg i 8 mg) u pacjentów z łagodnym rozrostem gruczołu krokowego (BPH) ustabilizowanych w wyniku leczenia doksazosyną, średnie dodatkowe obniżenie wartości ciśnienia krwi w pozycji leżącej wyniosło, odpowiednio, 7/7 mmHg, 9/5 mmHg i 8/4 mmHg dla dawek syldenafilu 25 mg, 50 mg i 100 mg, a średnie dodatkowe obniżenie wartości ciśnienia krwi w pozycji stojącej wyniosło, odpowiednio, 6/6 mmHg, 11/4 mmHg i 4/5 mmHg. W nielicznych przypadkach zgłaszano występowanie objawów niedociśnienia ortostatycznego, które obejmowały zawroty głowy oraz uczucie oszołomienia, ale nie dochodziło do omdleń.¹⁸

Inne istotne interakcje obejmują:

• Leki przeciwzakrzepowe i przeciwpłytkowe – nie wykazano istotnych interakcji podczas stosowania syldenafilu (50 mg) jednocześnie z metabolizowanymi przez CYP2C9 tolbutamidem (250 mg) ani z warfaryną (40 mg). Syldenafil (50 mg) nie nasilał także wydłużenia czasu krwawienia spowodowanego przez kwas acetylosalicylowy (150 mg).¹⁹
• Leki obniżające ciśnienie tętnicze – nie stwierdzono różnic w występowaniu działań niepożądanych u pacjentów przyjmujących syldenafil (w porównaniu do stosujących placebo) jednocześnie z następującymi produktami leczniczymi obniżającymi ciśnienie: lekami moczopędnymi, β-adrenolitykami, inhibitorami konwertazy angiotensyny, antagonistami angiotensyny II, lekami przeciwnadciśnieniowymi (działającymi rozszerzająco na naczynia i ośrodkowo), adrenolitykami, antagonistami kanału wapniowego.²⁰
• Amlodypina – w ramach swoistego badania interakcji przy jednoczesnym podawaniu syldenafilu (100 mg) i amlodypiny pacjentom z nadciśnieniem tętniczym stwierdzono dodatkowe zmniejszenie skurczowego ciśnienia tętniczego krwi, mierzonego w pozycji leżącej, o 8 mmHg. Odpowiednio, dodatkowe zmniejszenie ciśnienia rozkurczowego w pozycji leżącej wynosiło 7 mmHg.²¹
• Bozentan – syldenafil w stanie równowagi (80 mg trzy razy na dobę) u zdrowych ochotników płci męskiej spowodował zwiększenie AUC i Cmax bozentanu (125 mg dwa razy na dobę) o, odpowiednio, 49,8% i 42%.²²
• Sakubitryl/walsartan – przyjęcie pojedynczej dawki syldenafilu w stanie stabilnego wysycenia sakubitrylem z walsartanem u pacjentów z nadciśnieniem tętniczym było związane z istotnie większym obniżeniem ciśnienia krwi niż w przypadku podawania sakubitrylu z walsartanem w monoterapii.²³

Warto zauważyć, że nie ma danych dotyczących interakcji syldenafilu z nieswoistymi inhibitorami fosfodiesterazy, takimi jak teofilina lub dipirydamol.²⁴

Interakcje z alkoholem

Badania farmakologiczne wykazały, że syldenafil (50 mg) nie nasila hipotensyjnego działania alkoholu u zdrowych ochotników. W przeprowadzonych badaniach średnie największe stężenie alkoholu we krwi wynosiło 80 mg/dl, co odpowiada spożyciu umiarkowanej ilości alkoholu.²⁵

Niemniej jednak, należy pamiętać, że mimo braku bezpośredniego wpływu syldenafilu na działanie alkoholu, jednoczesne spożycie alkoholu może:

• Prowadzić do nasilenia objawów niedociśnienia tętniczego, szczególnie u osób przyjmujących jednocześnie inne leki hipotensyjne
• Osłabiać sprawność psychomotoryczną, co w połączeniu z podobnym działaniem alkoholu może zwiększać ryzyko wypadków
• Pogłębiać efekty niepożądane syldenafilu, takie jak bóle głowy czy zawroty głowy

W praktyce klinicznej zaleca się zachowanie umiarkowania w spożywaniu alkoholu podczas terapii syldenafilem oraz obserwację indywidualnej reakcji organizmu na takie połączenie, szczególnie przy pierwszym zastosowaniu.

Tabela interakcji lekowych syldenafilu

Podane w tabeli poziomy ważności interakcji oznaczają:

• Wysoki – połączenia przeciwwskazane lub wymagające szczególnej ostrożności ze względu na ryzyko poważnych działań niepożądanych
• Średni – interakcje istotne klinicznie, wymagające modyfikacji dawkowania lub monitorowania pacjenta
• Niski – interakcje o niewielkim znaczeniu klinicznym, zwykle niewymagające modyfikacji leczenia