Właściwości farmakodynamiczne
Xirect 25 mg

Mechanizm działania syldenafilu

Syldenafil to substancja aktywna o działaniu ukierunkowanym na leczenie zaburzeń erekcji podawana drogą doustną. Jego głównym mechanizmem działania jest przywracanie prawidłowego mechanizmu erekcji w warunkach naturalnych, czyli przy występowaniu pobudzenia seksualnego. Działanie to realizowane jest poprzez zwiększenie dopływu krwi do ciał jamistych prącia.¹

Fizjologiczny mechanizm erekcji obejmuje sekwencję wydarzeń biochemicznych rozpoczynających się od uwalniania tlenku azotu (NO) w ciałach jamistych podczas pobudzenia seksualnego. Tlenek azotu aktywuje enzym cyklazę guanylową, co prowadzi do zwiększenia stężenia cyklicznego guanozynomonofosforanu (cGMP). Wzrost stężenia cGMP powoduje rozkurcz mięśni gładkich ciał jamistych, umożliwiając napływ krwi i w konsekwencji erekcję.²

Syldenafil działa jako silny, selektywny inhibitor fosfodiesterazy typu 5 (PDE5) specyficznej dla cGMP, enzymu odpowiedzialnego za rozkład cGMP w ciałach jamistych. Nie wykazuje bezpośredniego działania zwiotczającego na izolowane ciała jamiste, natomiast znacząco wzmacnia rozkurczający wpływ tlenku azotu na tę tkankę. Kluczowym aspektem działania syldenafilu jest fakt, że substancja ta jest skuteczna tylko w obecności pobudzenia seksualnego, gdy dochodzi do aktywacji szlaku NO/cGMP. Inhibicja PDE5 przez syldenafil prowadzi wtedy do wzrostu stężenia cGMP, co wzmacnia naturalny mechanizm erekcji.³

Selektywność wobec fosfodiesteraz

Jedną z najważniejszych cech farmakodynamicznych syldenafilu jest jego wysoka selektywność wobec izoenzymu PDE5. Badania in vitro wykazały znacznie większe powinowactwo syldenafilu do PDE5 w porównaniu z innymi izoformami fosfodiesteraz:⁴

Szczególnie istotny jest fakt, że syldenafil działa 10-krotnie bardziej selektywnie na PDE5 niż na PDE6, która uczestniczy w przekazywaniu bodźców świetlnych w siatkówce. Ponadto wykazuje 4000-krotnie większą selektywność wobec PDE5 w porównaniu do PDE3 – enzymu biorącego udział w kontrolowaniu kurczliwości mięśnia sercowego. Ta wysoka selektywność przekłada się na korzystny profil bezpieczeństwa leku, zwłaszcza w kontekście układu sercowo-naczyniowego.⁵

Wpływ na układ sercowo-naczyniowy

Działanie syldenafilu na układ sercowo-naczyniowy wiąże się z jego właściwościami rozszerzającymi naczynia krwionośne, co wynika ze wzrostu stężenia cGMP w mięśniach gładkich naczyń. Konsekwencją tego działania jest niewielkie i przejściowe zmniejszenie ciśnienia tętniczego krwi, które w większości przypadków nie ma znaczenia klinicznego.⁶

Badania farmakodynamiczne wykazały, że po podaniu doustnej dawki 100 mg syldenafilu:

• Średnie maksymalne zmniejszenie skurczowego ciśnienia krwi w pozycji leżącej wynosiło 8,4 mmHg⁷
• Średnie maksymalne zmniejszenie rozkurczowego ciśnienia krwi w pozycji leżącej wynosiło 5,5 mmHg⁸
• Pojedyncze dawki do 100 mg nie powodowały klinicznie istotnych zmian w zapisie EKG u zdrowych ochotników⁹

Wpływ u pacjentów z chorobą niedokrwienną serca

Szczególnie ważne są wyniki badania hemodynamicznego przeprowadzonego u 14 pacjentów z ciężką chorobą niedokrwienną serca (CAD), charakteryzującą się zwężeniem co najmniej jednej tętnicy wieńcowej o ponad 70%. Po podaniu pojedynczej doustnej dawki 100 mg syldenafilu zaobserwowano:^{70% zwężenia co najmniej jednej tętnicy wieńcowej)”>10}

• Zmniejszenie średniego ciśnienia skurczowego w spoczynku o 7% w porównaniu do wartości wyjściowych¹¹
• Zmniejszenie średniego ciśnienia rozkurczowego w spoczynku o 6% w porównaniu do wartości wyjściowych¹²
• Zmniejszenie średniego ciśnienia skurczowego w tętnicy płucnej o 9%¹³
• Brak wpływu na pojemność minutową serca¹⁴
• Brak pogorszenia przepływu krwi przez zwężone tętnice wieńcowe¹⁵

W innym znaczącym badaniu z podwójnie ślepą próbą z kontrolą placebo, prowadzono ocenę wpływu syldenafilu u 144 pacjentów z zaburzeniami erekcji i przewlekłą stabilną dławicą piersiową, którzy regularnie przyjmowali leki przeciwdławicowe (z wyłączeniem azotanów). Pacjenci poddawani byli testom wysiłkowym, a wyniki nie wykazały klinicznie istotnych różnic między syldenafilem a placebo w odniesieniu do czasu do wystąpienia objawów dławicy.¹⁶

Czasowe aspekty działania syldenafilu

Czas działania syldenafilu jest parametrem klinicznym o istotnym znaczeniu praktycznym. Przeprowadzono specjalistyczne badania kliniczne w celu precyzyjnego określenia okna czasowego, w którym lek wywołuje erekcję w odpowiedzi na pobudzenie seksualne:¹⁷

• W badaniu metodą pletyzmografii prącia (RigiScan) u pacjentów otrzymujących syldenafil na czczo wykazano, że średni czas do osiągnięcia erekcji o sztywności 60% (wystarczającej do odbycia stosunku płciowego) wynosił 25 minut, z zakresem od 12 do 37 minut¹⁸
• W innym badaniu przeprowadzonym metodą RigiScan wykazano, że syldenafil może wywoływać erekcję w odpowiedzi na pobudzenie seksualne nawet po 4-5 godzinach od momentu podania¹⁹

Wpływ na percepcję wzrokową

U niektórych pacjentów syldenafil może powodować przejściowe zmiany w percepcji wzrokowej, co wiąże się z jego wpływem na PDE6 obecną w siatkówce oka. Obserwacje kliniczne wykazały, że:²⁰

• U niektórych mężczyzn godzinę po zastosowaniu dawki 100 mg, przy użyciu testu rozróżniania barw Farnswortha-Munsella 100, obserwowano niewielkie i przejściowe utrudnienie rozróżniania kolorów (niebieskiego i zielonego)²¹
• Efekt ten nie był już obserwowany po upływie 2 godzin od przyjęcia leku²²
• Mechanizm odpowiedzialny za zaburzenia rozróżniania kolorów jest prawdopodobnie związany z zahamowaniem aktywności izoenzymu PDE6, który bierze udział w kaskadzie przewodzenia bodźca świetlnego w siatkówce²³
• Syldenafil nie wpływa na ostrość ani na kontrastowość widzenia²⁴

W niewielkim badaniu klinicznym z kontrolą placebo (n=9) obejmującym pacjentów z udokumentowaną wczesną postacią związanego z wiekiem zwyrodnienia plamki żółtej (AMD), oceniano wpływ syldenafilu w pojedynczej dawce 100 mg na różne parametry widzenia. Nie stwierdzono istotnego wpływu leku na przeprowadzone testy widzenia, w tym na:²⁵

• Ostrość widzenia
• Siatkę Amslera
• Test rozróżniania kolorów symulujący światła uliczne
• Perymetr Humphreya
• Wrażliwość na światło

Wpływ na plemniki

Badania w zakresie wpływu syldenafilu na parametry nasienia wykazały, że po podaniu jednorazowej dawki 100 mg syldenafilu zdrowym ochotnikom nie stwierdzono zmian w ruchliwości i morfologii plemników. Ta obserwacja ma znaczenie w kontekście bezpieczeństwa stosowania leku u mężczyzn planujących ojcostwo.²⁶

Skuteczność kliniczna

Skuteczność syldenafilu została potwierdzona w szerokim programie badań klinicznych obejmujących ponad 8000 pacjentów w wieku od 19 do 87 lat, z różnorodnymi czynnikami ryzyka i schorzeniami współistniejącymi.²⁷

Skuteczność w zależności od dawki

W badaniach z zastosowaniem stałej dawki leku odnotowano wyraźną zależność skuteczności terapeutycznej od wysokości dawki. Odsetek pacjentów zgłaszających poprawę erekcji wynosił:²⁸

• 62% pacjentów dla dawki 25 mg
• 74% pacjentów dla dawki 50 mg
• 82% pacjentów dla dawki 100 mg
• 25% pacjentów otrzymujących placebo

W kontrolowanych badaniach klinicznych wskaźnik przerwania leczenia z powodu syldenafilu był niski i porównywalny z grupą placebo, co świadczy o dobrej tolerancji leku.²⁹

Skuteczność w różnych grupach pacjentów

Analiza wyników ze wszystkich badań klinicznych wykazała zróżnicowaną skuteczność syldenafilu w zależności od etiologii zaburzeń erekcji oraz współistniejących schorzeń. Odsetek pacjentów zgłaszających poprawę po zastosowaniu syldenafilu przedstawiał się następująco:³⁰

W badaniach długookresowych skuteczność i bezpieczeństwo syldenafilu utrzymywały się na niezmienionym poziomie, co potwierdza trwałość efektu terapeutycznego oraz brak rozwoju tolerancji na lek.³¹

Grupy pacjentów uczestniczące w badaniach klinicznych

W programie badań klinicznych uczestniczyły zróżnicowane grupy pacjentów ze schorzeniami współistniejącymi:³²

• Pacjenci w podeszłym wieku – 19,9%
• Pacjenci z nadciśnieniem tętniczym – 30,9%
• Pacjenci z cukrzycą – 20,3%
• Pacjenci z chorobą niedokrwienną serca – 5,8%
• Pacjenci z hiperlipidemią – 19,8%
• Pacjenci z uszkodzeniem rdzenia kręgowego – 0,6%
• Pacjenci z depresją – 5,2%
• Pacjenci po przezcewkowej resekcji gruczołu krokowego – 3,7%
• Pacjenci po radykalnej prostatektomii – 3,3%

Z badań były wykluczone lub nie były wystarczająco reprezentowane następujące grupy pacjentów:³³

• Pacjenci po zabiegach chirurgicznych w obrębie miednicy
• Pacjenci po radioterapii
• Pacjenci z ciężką niewydolnością nerek
• Pacjenci z ciężką niewydolnością wątroby
• Pacjenci z niektórymi chorobami układu sercowo-naczyniowego

Stosowanie u dzieci i młodzieży

Europejska Agencja Leków uchyliła obowiązek dołączania wyników badań referencyjnego produktu leczniczego zawierającego syldenafil we wszystkich podgrupach populacji dzieci i młodzieży w leczeniu zaburzeń erekcji. Wynika to z faktu, że zaburzenia erekcji nie są wskazaniem typowym dla populacji pediatrycznej.³⁴