Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji

Etorykoksyb, substancja czynna produktu leczniczego XALEBA, wchodzi w liczne interakcje farmakodynamiczne i farmakokinetyczne z różnymi grupami leków. Znajomość tych interakcji jest kluczowa dla bezpiecznej farmakoterapii pacjentów przyjmujących jednocześnie inne preparaty medyczne.¹

Interakcje farmakodynamiczne

Doustne leki przeciwzakrzepowe – U pacjentów długotrwale przyjmujących warfarynę, podawanie etorykoksybu w dawce 120 mg na dobę zwiększa o około 13% międzynarodowy wskaźnik znormalizowany (INR) czasu protrombinowego. Z tego powodu należy dokładnie monitorować czas protrombinowy szczególnie w pierwszych dniach leczenia etorykoksybem lub po zmianie jego dawki.²

Leki moczopędne, inhibitory konwertazy angiotensyny (inhibitory ACE) i antagoniści receptora angiotensyny II – Niesteroidowe leki przeciwzapalne (NLPZ), w tym etorykoksyb, mogą osłabiać działanie leków moczopędnych i innych leków przeciwnadciśnieniowych. Szczególnie niebezpieczne jest jednoczesne stosowanie inhibitora ACE lub antagonisty receptora angiotensyny II z etorykoksybem u pacjentów z zaburzoną czynnością nerek (np. odwodnionych lub w podeszłym wieku), gdyż może to prowadzić do dalszego pogorszenia funkcji nerek, włącznie z możliwością wystąpienia ostrej niewydolności nerek. Podczas takiej skojarzonej terapii zaleca się:

• ostrożne stosowanie, szczególnie u osób starszych
• odpowiednie nawodnienie pacjentów
• monitorowanie czynności nerek po rozpoczęciu leczenia skojarzonego oraz okresowo w późniejszym czasie

³

Kwas acetylosalicylowy – Etorykoksyb w dawce 120 mg raz na dobę nie wpływa na działanie antyagregacyjne małych dawek kwasu acetylosalicylowego (81 mg raz na dobę). Dopuszczalne jest więc jednoczesne stosowanie etorykoksybu z małymi dawkami kwasu acetylosalicylowego podawanymi profilaktycznie w chorobach układu krążenia. Należy jednak pamiętać, że takie połączenie może zwiększać ryzyko owrzodzeń przewodu pokarmowego lub innych zaburzeń w porównaniu do monoterapii etorykoksybem. Nie zaleca się jednoczesnego stosowania etorykoksybu z większymi dawkami kwasu acetylosalicylowego niż profilaktyczne w chorobach układu krążenia lub z innymi NLPZ.⁴

Cyklosporyna i takrolimus – Chociaż interakcje etorykoksybu z tymi lekami nie zostały bezpośrednio zbadane, należy zachować ostrożność podczas ich jednoczesnego stosowania. NLPZ mogą nasilać nefrotoksyczne działanie cyklosporyny i takrolimusu, dlatego podczas terapii skojarzonej z etorykoksybem należy monitorować czynność nerek.⁵

Interakcje farmakokinetyczne – wpływ etorykoksybu na parametry farmakokinetyczne innych leków

Lit – NLPZ, w tym etorykoksyb, zmniejszają wydalanie litu przez nerki, co prowadzi do zwiększenia jego stężenia w osoczu. Podczas jednoczesnego stosowania tych leków, jak również po odstawieniu etorykoksybu, należy regularnie monitorować stężenie litu we krwi i odpowiednio dostosowywać jego dawkę.⁶

Metotreksat – Wpływ etorykoksybu na farmakokinetykę metotreksatu jest zależny od stosowanej dawki. Etorykoksyb w dawkach 60 mg i 90 mg nie wpływał na stężenie metotreksatu w osoczu ani na jego klirens nerkowy. Natomiast etorykoksyb w dawce 120 mg wykazywał zmienne działanie – w jednym badaniu nie wpływał na parametry farmakokinetyczne metotreksatu, a w innym zwiększał jego stężenie w osoczu o 28% i zmniejszał klirens nerkowy o 13%. U pacjentów otrzymujących jednocześnie etorykoksyb i metotreksat zaleca się monitorowanie pod kątem potencjalnego działania toksycznego metotreksatu.⁷

Doustne leki antykoncepcyjne – Etorykoksyb zwiększa ekspozycję na etynyloestradiol (EE) zawarty w doustnych środkach antykoncepcyjnych:

• Dawka 60 mg etorykoksybu zwiększa AUC0-24h EE o 37%
• Dawka 120 mg etorykoksybu zwiększa AUC0-24h EE o 50-60%

Przy wyborze doustnego leku antykoncepcyjnego stosowanego łącznie z etorykoksybem, należy uwzględnić zwiększenie stężenia EE, które może podwyższać ryzyko działań niepożądanych związanych z antykoncepcją hormonalną (np. żylne incydenty zakrzepowe u kobiet z grupy ryzyka).⁸

Hormonalna terapia zastępcza (HTZ) – Etorykoksyb w dawce 120 mg stosowany jednocześnie z HTZ zawierającą skoniugowane estrogeny (np. PREMARIN 0,625 mg) zwiększa stężenie (AUC0-24h) niesprzężonych estrogenów:

• Estronu o 41%
• Ekwiliny o 76%
• 17-β-estradiolu o 22%

Wpływ mniejszych dawek etorykoksybu (30, 60 i 90 mg) na parametry farmakokinetyczne estrogenów podczas długotrwałej terapii HTZ nie został zbadany. Efekt 120 mg etorykoksybu na stężenie estrogenów był mniejszy o połowę niż obserwowany przy zwiększeniu dawki PREMARIN z 0,625 mg do 1,25 mg. Znaczenie kliniczne tych danych nie jest znane, a jednoczesne stosowanie wysokich dawek PREMARIN z etorykoksybem nie zostało przebadane. Wybierając HTZ stosowaną jednocześnie z etorykoksybem, należy uwzględnić zwiększenie stężenia estrogenów, które może zwiększać ryzyko działań niepożądanych związanych z HTZ.⁹

Prednizon i prednizolon – Etorykoksyb nie wywiera klinicznie istotnego wpływu na farmakokinetykę tych leków.¹⁰

Digoksyna – Etorykoksyb w dawce 120 mg stosowany przez 10 dni nie wpływał na wartość AUC0-24h digoksyny ani na jej wydalanie przez nerki, natomiast zwiększał jej stężenie maksymalne (Cmax) o około 33%. To zwiększenie zazwyczaj nie ma istotnego znaczenia klinicznego dla większości pacjentów. Jednak osoby ze zwiększonym ryzykiem toksyczności digoksyny należy obserwować podczas jednoczesnego leczenia z etorykoksybem.¹¹

Interakcje enzymatyczne

Wpływ etorykoksybu na leki metabolizowane z udziałem sulfotransferaz – Etorykoksyb jest inhibitorem ludzkiej sulfotransferazy, szczególnie izoenzymu SULT1E1. Wykazano, że zwiększa stężenie etynyloestradiolu w surowicy. Ponieważ dane dotyczące działania sulfotransferaz są ograniczone, a badania nad ich znaczeniem klinicznym dla metabolizmu wielu leków nadal trwają, zaleca się ostrożność przy jednoczesnym stosowaniu etorykoksybu z lekami metabolizowanymi głównie przy udziale sulfotransferaz (np. salbutamol doustny, minoksydyl).¹²

Wpływ etorykoksybu na leki metabolizowane z udziałem izoenzymów cytochromu P – Badania in vitro sugerują, że etorykoksyb nie hamuje izoenzymów cytochromu P450 (CYP): 1A2, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 oraz 3A4. U zdrowych ochotników etorykoksyb w dawce 120 mg nie wpływał na aktywność wątrobowego izoenzymu CYP3A4 ocenianą testem oddechowym po podaniu erytromycyny.¹³

Wpływ innych leków na farmakokinetykę etorykoksybu

Etorykoksyb jest metabolizowany głównie z udziałem enzymów układu cytochromu P450, przede wszystkim CYP3A4. Badania in vitro wskazują, że CYP2D6, CYP2C9, CYP1A2 oraz CYP2C19 również mogą uczestniczyć w metabolizmie etorykoksybu, lecz ich dokładny udział nie został określony w badaniach in vivo.¹⁴

Ketokonazol – Ten silny inhibitor CYP3A4, stosowany w dawce 400 mg raz na dobę przez 11 dni, nie wpływał w sposób klinicznie istotny na farmakokinetykę pojedynczej dawki 60 mg etorykoksybu (powodował zwiększenie AUC o 43%).¹⁵

Worykonazol i mikonazol – Jednoczesne podawanie silnych inhibitorów CYP3A4 – worykonazolu (doustnie) lub mikonazolu (w postaci miejscowego żelu doustnego) z etorykoksybem powoduje niewielki wzrost ekspozycji na etorykoksyb, ale według dostępnych danych naukowych zjawisko to nie ma znaczenia klinicznego.¹⁶

Ryfampicyna – Jako silny induktor enzymów układu CYP, ryfampicyna zmniejsza stężenie etorykoksybu w osoczu o 65%. Podczas jednoczesnego stosowania tych leków może dojść do nawrotu objawów choroby. Mimo to nie należy zwiększać dawki etorykoksybu, ponieważ nie przeprowadzono badań dotyczących stosowania większych niż zalecane dawek etorykoksybu w połączeniu z ryfampicyną.¹⁷

Leki zobojętniające – Nie wpływają w sposób klinicznie istotny na farmakokinetykę etorykoksybu.¹⁸

Interakcje etorykoksybu z alkoholem

Chociaż w dostępnej dokumentacji produktu XALEBA nie ma bezpośrednich informacji na temat interakcji etorykoksybu z alkoholem, należy zachować ostrożność podczas jednoczesnego stosowania tych substancji z następujących powodów:

Zwiększone ryzyko działania gastrotoksycznego – Zarówno NLPZ, w tym etorykoksyb, jak i alkohol mogą działać drażniąco na błonę śluzową przewodu pokarmowego. Jednoczesne stosowanie może zwiększać ryzyko krwawień, owrzodzeń i perforacji przewodu pokarmowego. Jest to szczególnie istotne u pacjentów z chorobą wrzodową żołądka i dwunastnicy w wywiadzie.

Potencjalne nasilenie efektu hepatotoksycznego – Zarówno etorykoksyb, jak i alkohol są metabolizowane w wątrobie. Jednoczesne stosowanie może zwiększać obciążenie metaboliczne wątroby i potencjalnie nasilać ryzyko uszkodzenia komórek wątrobowych, zwłaszcza u pacjentów z istniejącymi zaburzeniami czynności wątroby.

Potencjalny wpływ na układ sercowo-naczyniowy – Etorykoksyb może podwyższać ciśnienie tętnicze i zwiększać ryzyko sercowo-naczyniowe. Alkohol, szczególnie w większych ilościach, również może wpływać na ciśnienie tętnicze. Połączenie tych substancji może teoretycznie zwiększać ryzyko działań niepożądanych ze strony układu krążenia.

Tabela interakcji etorykoksybu z innymi lekami